对乙酰氨基酚肝毒性机理及药物干预靶点_汪倩

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1、DOI:10.13664/j.cnki.pcr.2011.03.022药学与临床研究综述PharmaceuticalandClinicalResearch对乙酰氨基酚肝毒性机理及药物干预靶点*汪倩，徐瑞娟，杨劲中国药科大学药代中心，南京210009摘要由于对乙酰氨基酚用药普遍性和广泛性，其肝毒性问题日益引起人们的关注。本文介绍对乙酰氨基酚肝脏代谢、转运以及与Keap1-Nrf2通路有关的生理性调控机制，阐述对乙酰氨基酚的肝毒性机理，包括代谢损伤和氧化应激损伤两大理论。并以此为基础从吸收、代谢、转运等方面对其治疗靶

2、点及干预药物加以综述。其中，Keap1-Nrf2抗氧化解毒通路和转运蛋白环节与对乙酰氨基酚肝毒性关系的研究在近几年逐渐增多，有望发现新的治疗靶点和对乙酰氨基酚肝毒性的有效治疗药物。关键词对乙酰氨基酚肝毒性；代谢损伤；氧化应激；Keap1-Nrf2通路+中图分类号R971.1；R595.3文献标志码A文章编号1673-7806（2011）03-247-06对乙酰氨基酚（扑热息痛，Acetaminophen，简称APAP），置过程的转运蛋白主要是多药耐药相关蛋白家族（multi-是目前应用最广泛的OTC类解热镇痛药。

3、临床上主要用于普drugresistanceassociatedprotein，MRP2-4[4]）。在治疗剂量下，通感冒或流行性感冒引起的发热，以及缓解轻至中度疼痛。治约60%的APAP经葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）催化生成APAP疗剂量的APAP疗效确切，用药安全，但滥用和使用不当导致葡萄糖醛酸结合物（APAP-glu）。APAP-glu是MRP2和MRP3APAP过量却可产生严重不良反应。当最大日剂量超过4g，可的共同底物。它通过MRP2排泄入胆汁以及MRP3转运进入血液中[5-6]。约35%的APAP是经

4、硫酸转移酶（SULTs）代谢生成致肝损害，大于10~15g可致急性肝衰竭甚至死亡。据统计，美国每年APAP中毒的急诊病人约56000例，APAP硫酸结合物（APAP-sulf）。APAP-sulf主要经MRP2（极其中26000例住院治疗，450例死亡[1]。在美国急性肝衰竭病少部分转运与乳腺癌耐药蛋白BCRP有关）排泄入胆汁以及经MRP3和MRP4转运进入血液[6-7]。例中，APAP诱导的急性肝衰竭比例很高（1998年21%，2003年51%）[2]。无意识滥用是引起APAP肝损伤的主要原因之一。有的患者误认

5、为服用较大剂量可迅速缓解疼痛，有的并不了解感冒药中含有APAP，而同时服用2～3种含该成分的药品极易产生药物不良事件，造成APAP中毒。文献报道[3]，美国79%的APAP中毒患者使用镇痛药。其中，38%的病人同时服用两种以上不同类型的镇痛药物。我国常见的含有APAP的感冒药和止痛药也有很多，如克感敏、百服宁、感康、散利痛、康必得、白加黑、必理通、泰诺、泰诺林、速效伤风胶囊、海王银得菲、帕尔克、瑞迪菲、快克、999感冒灵、维C银翘片、感冒清胶囊等。由于APAP用药的普遍性和广泛性，在这种使用不当的情况更应该引起人

6、们的警惕。APAP肝毒性是从其肝脏代谢生成毒性中间体NAPQI开始的，进而引起一系列细胞毒性反应。因此，本文综述APAP代谢转运及生理性调控机制，并据此系统介绍APAP肝毒性治疗靶点及药物干预。1APAP的代谢、转运及生理性调控图1APAP的肝脏代谢与转运1.1只有5%~9%的APAP经CYP2E1、1A2、3A等转化成亲代谢与转运（见图1）电子活性代谢产物乙酰苯醌亚胺（NAPQI），并在谷胱甘肽-APAP代谢主要在肝脏内，而参与APAP及代谢物肝脏处S-转移酶（GST）的作用下，与肝内谷胱甘肽（GSH）进一步结

7、作者简介汪倩，女，研究生E-mail:icewater_wq@163.com合生成APAP谷胱甘肽结合物（APAP-gsh）。APAP-gsh主要*通讯作者杨劲，男，博士，副教授研究方向：药物代谢和生物统通过MRP2排泄入胆汁。APAP-gsh的水解产物APAP半胱计Tel:025-83271386E-mail:yangjingqw@263.net收稿日期2011-02-21修回日期2011-02-28氨酸/甘氨酸结合物（APAP-cys/gly）和APAP-cys经MRP3和2472011Jun;19(3)对乙

8、酰氨基酚肝毒性机理及药物干预靶点MRP4作用的过氧亚硝基阴离子（ONOO-）。ONOO-又能氧化或者硝转运进入血液；而另一代谢产物APAP和N-乙酰半胱氨酸结合物（APAP-nac）则主要通过MRP2外排进入胆汁。化细胞内重要功能性蛋白的氨基酸残基，如线粒体蛋白。这两极少量NAPQI也可在NAD(P)H:苯醌氧化还原酶1（Nqo1）的方面的作用均可引起线粒体膜电位消失和膜