对乙酰氨基酚肝毒性再评价.doc

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1、对乙酰氨基酚肝毒性再评价司继刚（淄博市中心医院药学部淄博255036）摘要：美国FDA对于对乙酰氨基酚（APAP）肝毒性的警示再次引起了公众对于APAP安全性的严重关切。APAP过量使用或与酒精同时服用而引起药物性肝损害时见报道，含APAP成分的抗感冒药物超量服用或联合使用尤其应避免。本文对APAP肝毒性发生机理、使用剂量、肝毒性预防和救治进一步进行了评述，以促进和规范APAP的安全合理使用。关键词：对乙酰氨基酚；肝毒性；酒精；安全使用Reviewon hepatotoxicityinducedby

2、acetaminophenagainSIJi-gang（PharmaceuticalDepartment,ZiboCentralHospital,ShandongProvince,Zibo255036，China）Abstract:Thewarningofacetaminophen(APAP)hepatotoxicity byFDA arousedpublicgreatconcernon  APAPsafetyonceagain.Drug-inducedliver damage oftenrepor

3、tedbecauseofAPAPexcessiveuseorwhiletakingalcohol,coldmedicationcontainingAPAPoverdosesorincombinationshouldavoid.Inthispaper, theoccurrencemechanismof APAPhepatotoxicity,dosage, preventionandtreatmentof hepatotoxicity arereviewed, inordertopromote rati

4、onalsafeuse.Keywords:acetaminophen(APAP);hepatotoxicity;alcohol；safeuse2014年1月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）官方网站再次发布报告：建议停止处方和调剂单剂量含对乙酰氨基酚（acetaminophen，以下简称APAP）超过325mg的药品，服用过量的APAP可导致严重的肝损伤，甚至死亡，FDA采取上述措施的目的是帮助消费者避免这一风险。我国国家食品药品监督管理总局于2014年1月26日提醒公众，多种抗感冒药含有AP

5、AP，使用时仔细阅读药品说明书，按规定的用法用量服用，不要同时服用多种含APAP的药品，用药期间不要饮酒。这再次引起了公众对APAP安全性的关注。其实，早在2011年1月13日，美国FDA就发布公告，要求制药厂限制复方制剂中APAP含量不超过325mg，并要求厂家更新所有APAP复方制剂的标签，以警示严重肝损害的风险。APAP导致的肝损害是其常见不良反应，谢俊丽[1]报道本院发生的29例APAP不良反应，肝损害6例，占20.7%，而且不良反应多较严重。笔者近期在临床药学工作中多次有医务人员和患者对A

6、PAP的肝毒性和安全性进行咨询，在此对APAP的药理学特点和肝毒性作进一步评价，以促进临床安全合理使用。1APAP肝毒性机理APAP又名醋氨酚，习惯名称为扑热息痛，为解热镇痛药，是非那西丁的主要代谢产物，属乙酰苯胺衍生物，广泛用于成人和儿童的感冒发热、头痛以及其它疾病所致的发热和疼痛。APAP口服吸收迅速，0.5～2h血药浓度达峰值，口服剂量650mg时，血药浓度为5～20μg·ml-1，血浆蛋白结合率25%～50%，大量摄入后，血药浓度高峰在4h左右，若胃肠道排空减慢则可延迟。药物半衰期为2h，9

7、5%经肝脏代谢，APAP与葡萄糖醛酸结合是其在体内生物转化的主要途径，这条途径在婴儿出生数周后形成，因此在新生儿该药排泄缓慢，毒性相对增强。APAP在肝脏60%与葡萄糖醛酸结合，30%与硫酸结合，均形成无毒性物质，经肾脏排出。小于5%的药物以原形经肾脏排泄。4%～5%的药物，在肝脏依赖于肝细胞药物代谢酶-细胞色素P4502E1代谢产生N-乙酰-对-苯醌胺（NAPQI），后者与谷胱甘肽共价结合而失去毒性，由肾脏排出。当摄入APAP剂量远远超过治疗剂量时，可导致葡萄糖醛酸化和硫酸化通路饱和，大量的APA

8、P转由细胞色素P450系统代谢，产生大量NAPQI，导致谷胱甘肽被迅速消耗。当谷胱甘肽储存量下降到正常的30%以下时，未与其共价结合的NAPQI与肝细胞内大分子共价结合而导致肝细胞的损害和坏死[2]。2APAP使用剂量APAP的常用剂量为成人口服每次0.3～0.6g，用药间隔4h以上，每日0.6～1.8g，日剂量一般应小于2g，一疗程不宜超过10日。儿童12岁以下按每日1.5g·m2，分次服用[3]。3APAP肝毒性预防3.1不可超量使用APAPBliedenM等[4