儿童嗜血细胞综合征的诊断与治疗

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1、√儿童嗜血细胞综合征的诊断与治疗郑州大学第一附属医院(450052)盛光耀噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome，HS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic1ymphohjstiocytosis，卸二H)，是一组单核巨噬细胞系统的反应增生性疾病。本症以儿童病例报告最多。临床上以发热、肝脾肿大、黄疽、出血、全血细胞减少、肝功能异常和凝血障碍、骨髓和其他组织中可发现噬血细胞为特征的临床综合征。分为两型，一是原发性噬血细胞综合征，又称家族性噬血细胞综合征；二是继发性噬血细胞综合征。

2、文献中报道的儿童巨噬细胞活化综合症(Macrophageactivationsvndrome，MAS)多属于继发性噬血细胞综合征。一、病因和发病机制(一)原发性噬血细胞综合征为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加剧常与感染有关。部分患儿找不到家族史。目前国际上已确定3种基因缺陷与此综合征有关，主要是穿孔素(口e血n)基因以及Munc13．4(17q25)基因和syntaxin11基因。病理生理特点为细胞毒T细胞和巨噬细胞增殖与活化、以及高细胞因子血症，而杀伤T细胞和NK细胞功能缺陷。穿孔素基因是一种与T细胞、NK细胞杀伤靶细

3、胞有关的细胞蛋白质。穿孔素插入效应细胞膜中使其穿孔，并激发和促进细胞毒T细胞、巨噬细胞自身凋亡。当穿孔素基因的发生突变时，造成细胞毒T细胞和巨噬细胞增殖与活化、凋亡受阻、因而造成细胞毒T细胞和巨噬细胞大量聚集，形成细胞因子风暴(cytokinesto加)，细胞因子主要有IFN—Y、IL一10、TNF一仅、s几一2R、几一6和IL一1受体拮抗物，等。几乎全部临床征象和实验室改变均可归咎于细胞因子的生物学作用。TNF—c【和其他一些因子可引起发热及器官损害，同时TNF—O【、IFN—Y又可激活巨噬细胞，导致噬血现象发生，引起血

4、细胞减少。T、NK细胞激活辅助细胞，释放趋化因子，既活化巨噬细胞又活化T细胞和NK细胞，从而形成白分泌链，导致巨噬细胞持续活化，以致病情逐步加重。(二)继发性噬血细胞综合征通常分成以下三型：①感染相关性噬血细胞综合征(iI疵tion—associatedh锄ophagacyticsyndmme，IAHS)，大多由病毒感染引起，故又称为病毒相关噬血细胞综合征(vAHs)；也可由细菌、真菌、原虫等感染引起。②肿瘤相关性噬血细胞综合征(malignaIlcy—associatedhemophagacyticsyndrome，MA

5、HS)，可发生于恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中，多见于急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等。③其他原因：如幼年性类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、某些药物等，又称巨噬细胞活化综合征(MAS)。继发性噬血细胞综合征的病理生理与家族性噬血细胞综合征一样，但对其发病机制了解相对较少，继发因素造成机体免疫功能紊乱至关重要。近有研究显示，EBV感染后EBV的膜潜伏蛋白1(LMPl)表达增强；也有研究发现，EBv感染后出现儿一18／也．18结合蛋白(IL一18BP)之间失衡，几一18／见．18BP达4．5以上

6、。上述原因均可导致机体细胞毒T细胞和巨噬细胞凋亡受阻，细胞毒T细胞和巨噬细胞增殖与活化，NK细胞功能缺陷，Thl细胞增高诱生大量的细胞因子。二、病理国际组织细胞协会协作组(wGHS)将组织细胞疾病分类如下：I级：LaIlgerhaIls细胞组织细胞增生症；II级：非LaIlgemans细胞组织细胞病，包括两类，即原发性嗜血细胞综合征和继发性嗜血细胞综合征；III级：与组织细胞相关的恶性疾病，如急性单核细胞白血病、树突状组织细胞肉瘤、单核细胞相关性组织细胞肉瘤、恶性组织细胞病等。这种分类方法对于认识嗜血细胞综合症的发病机制和

7、指导临床诊断与治疗有重要的意义。本症病理改变主要是单核一巨噬细胞系统中发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象(噬血细胞)，吞噬最多的是红细胞，也可吞噬血小板和白细胞。·36·受累器官为肝、脾、淋巴结、骨髓、中枢神经系统；此外，甲状腺、胸腺、肺、心脏、小肠、肾脏和胰腺等器官亦可受累。三、临床表现(1)早期多有发热，热型波动而持续，可自行下降；肝、脾明显肿大，且呈进行性；约有一半患者有淋巴结肿大，甚至为巨大淋巴结；约20％的患者可出现一过性皮疹，多伴高热，无特异性；还可出现黄疽、腹水等。(2)中枢神经系统症状：晚期多见

8、，但也可发生在病程早期。表现为兴奋，抽搐，婴儿前囟饱胀，颈强直，肌张力增高或降低，第VI或第Ⅶ对颅神经麻痹，共济失调，偏瘫或全瘫，失明和意识障碍，颅内压增高等。(3)其他：可有寒颤、乏力、厌食、体重下降、胃肠道症状、呼吸系统症状等。四、实验室检查(1)血象：多为全血细胞减少，以血小板计数减少最为明显，白