B淋巴细胞刺激因子及相关生物制剂与系统性红斑狼疮的研究进展 综述

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1、医学院免疫学进展作业题目：B淋巴细胞刺激因子及相关生物制剂与系统性红斑狼疮的研究进展学号：姓名：专业班级：联系电话：完成日期：2015年7月26日摘要B淋巴细胞刺激物（BLyS）是肿瘤坏死因子家族的新成员,参与对B细胞的调控,促进B细胞的活化、增殖,延长B细胞的存活时间等。本文就BlyS的分子结构、BlyS及其受体的生物学功能、参与SLE的发病机制以及BLyS拮抗剂应用于SLE临床治疗的研究进展综述如下。关键词B淋巴细胞刺激因子生物学拮抗剂系统性红斑狼疮淋巴细胞B淋巴细胞刺激物(BLyS)是瑞士及美国一些研究小组在1999年发现的肿瘤坏死因子(TNF

2、)家族的一个新成员[1],不同研究小组分别称其为B细胞活化因子[2]、TNF和凋亡基因蛋白相关的淋巴细胞表达配体1[3]及可以激发凋亡、核转录因子B和c-jun氨基末端激酶的TNF类似物[4]等。BLyS的主要作用是调节B细胞的功能,在B细胞的活化、增殖以及存活时间等方面发挥重要作用,同时在一定程度上参与对T淋巴细胞的调控。系统性红斑狼疮(SLE)是一种病因较复杂的自身免疫性疾病,在其众多的病因中,由于T淋巴细胞功能降低,B淋巴细胞多克隆激活、功能亢进而导致的免疫学异常占有重要地位。研究表明BLyS的过度表达与系统性红斑狠疮(systemiclupu

3、serythcmatosus,SLE)的发病关系密切。1BLyS的分子结构和基因定位BLyS全长编码285个氨基酸,含有9个保守的β片层,是一个典型的Ⅱ型穿膜蛋白,与TNF家族其他成员之间有15%～20%的同源性。BLyS胞浆内有46个氨基酸,疏水的跨膜区有21个氨基酸,而细胞外区有218个氨基酸。2BLyS的生成、调节和生物学功能2.1BLyS的生成与调节Moor等报道B淋巴细胞刺激因子mRNA主要表达在外周血单核细胞、脾、淋巴结和骨髓,在心脏、肺、胎儿胸腺、肝脏、胰腺等器官也有弱表达[1]。细胞因子对BLyS的表达起明显的调控作用。Belvede

4、re等[5]研究证实,白介素-10(IL-10)和干扰素-γ(IFN-γ)均能明显增强BLyS的表达。而且,这种增强作用具有时间依赖性,在单核细胞接触细胞因3d后,BLyS的表达可达到最大值。进一步研究发现,这种对BLyS表达的调控主要位于转录水平。2.2BLyS的生物学功能2.2.1对肿瘤生长的抑制作用:与TNF相比，BLyS能抑制一些肿瘤细胞系的生长，呈剂量依赖性，但作用较TNF弱。包括U-937细胞、前列腺肿瘤细胞PC-3、宫颈癌细胞HeLa、结肠肿瘤细胞HT-29等。BLyS与U-937细胞作用2h能激活caspase-3，表明对肿瘤的抑制作

5、用是通过诱导凋亡所致[4]。2.2.2BLyS对B细胞的作用:BLyS对活化的B细胞有强烈的促增殖和刺激分泌免疫球蛋白的作用。将BLyS按2mg/kg的剂量注射入小鼠腹腔内，血清中免疫球蛋白IgM和IgA的量分别升高5倍和2倍，而IgG没有改变[1]。BLyS可促进脾脏T1-B细胞向T2-B细胞及成熟B细胞的发育。对于休眠B细胞，BLyS虽然不能独立激活使之进入细胞周期循环，但通过上调细胞表面的抗凋亡蛋白bcl-2,bcl-xl的大量表达，延长了休眠B细胞的寿命。此外，BLyS在体外能促进B系淋巴细胞肿瘤迅速增殖，并部分抑制Fasl-Fas介导的促凋

6、亡作用。3BLyS的受体及信号传导同大多数细胞因子一样，BLyS通过与效应细胞膜表面的相应受体结合后启动一系列信号转导途径而发挥对机体的生理效应。目前所知BLyS受体共有3个，即人跨膜蛋白活化物CAML作用因子(transmembraneactivatorandCAMLinteractor,TACI)、人B细胞成熟抗原(Bcellmaturationantigen,BCMA)以及BAFF受体(BAFFreceptor,BAFF-R)。BAFF-R是过渡期B细胞、初始细胞及记忆性B细胞表面的主要受体，TACI受体是边缘区和短寿命浆细胞表面的主要受体，而

7、BCMA受体则是长寿命浆细胞表面的主要受体[8]。BAFF-R仅同BLyS结合，且BLyS与BAFF-R相互作用是B细胞生存的必要的前提条件[9]BCMA和TACI除可与BLyS结合外，尚可与APRIL结合。BLyS与不同的靶细胞上的不同受体结合可能介导不同的生物学功能TACI和BCMA不含有死亡区域，主要通过TRAF家族成员传递信号。也有研究报道BLyS能激活U-937细胞内的caspase-3而抑制其生长。Pelletier等[10]对BAFF-R和BC-MA融合蛋白作为BLyS拮抗剂的作用进行了比较研究。他们发现，BAFF-R:Fc封闭BLyS

8、与受体结合的作用强于BCMA:Fc。BAFF-Fc封闭BLyS在体外诱导B细胞增殖和在体内介导小鼠B淋巴细胞