药物溶液的形成理论

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1、第九章药物溶液的形成理论主讲教师：丁红山西医科大学药剂教研室药剂学pharmaceutics第一节药用溶剂的种类及性质药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂：注射剂（包括高分子溶液注射剂）内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；外用：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；一、药用溶剂的种类（一）水水是最常用的极性溶剂，理化性质稳定，生理相容性好，根据制剂的需要制成纯化水、注射用水与无菌注射用水。（二）非水溶剂醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。二、药用溶剂的性质溶剂极性大小常以介电常数和溶解度参数衡量。（一）介电常数(dielectric

2、constant)溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得：ε=C/C0介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。i=(ΔEi/Vi)1/2；ΔEi=ΔHv-RT；i=[(ΔHv-RT)/Vi]1/2两组分的溶解度参数越接近，越能互溶。（二）溶解度参数(solubilityparameter)第二节药物溶解度与溶出速度（一）药物溶解度的表示方法溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力

3、）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量。三种表示方法：1.溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示；2.溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。3.《中国药典》药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。一、药物的溶解度（二）溶解度的测定方法1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度（intrinsicsolubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。特性溶解度测定方法在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下

4、，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤，取上清液并适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即药物的特性溶解度。2.药物的平衡溶解度及测定方法药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。平衡溶解度的测定曲线★★★★★★★C00S0SA注意事项：无论测定哪种溶解度都需在低温（4~5℃）和体温（37℃）两种条件

5、下进行；如考察pH对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统测定；应恒温搅拌并考虑不同药物达到溶解平衡的时间；取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。1.药物溶解度与分子结构--相似相溶氢键对药物溶解度影响较大①药物与溶剂间→氢键→极性溶剂中溶解度↑极性溶剂中的溶解度↓②药物分子内→氢键非极性溶剂中的溶解度↑有机弱酸弱碱药物→可溶性盐→溶解度↑难溶性药物→引入亲水基团→水中溶解度↑（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法2.溶剂化作用和水合作用药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度

6、。晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度也不同。溶解度和溶解速度由小到大顺序：稳定晶型＜亚稳定晶型＜无定型水合物＜无水物＜有机化物3.多晶型的影响可溶性药物：粒子大小对溶解度影响不大。难溶性药物：粒径＞2μm时，粒径对溶解度无影响；粒径0.1~100nm，溶解度随粒径减小而增加。用Ostwald-Freundlich方程描述难溶性药物与粒子大小的关系。4.粒子大小的影响5.温度的影响温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热△Hs>0，还是放热△Hs<0。△Hs>0，溶解度随温度升高而升高；△Hs<0，溶解度随温度升高而降低。药物溶解过程中，溶解度与温度关系式：lnS2/S1

7、=△Hs/R(1/T1-1/T2)式中：S1、S2—分别在温度T1和T2下的溶解度；△Hs—溶解焓，J/mol；R—摩尔气体常数。pH影响：有机弱酸、弱碱及其盐类在水中溶解度受pH影响很大。弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解