铁代谢与变性疾病

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1、脑衰老及神经退行性病变中的铁代谢（综述）铁离子涉及脑内许多基础生理进程，包括氧的运输、DNA合成、线粒体呼吸、髓磷脂合成以及神经递质的合成与代谢。而正常的铁代谢是维持脑正常生理功能所必须的，一旦铁代谢异常，将会产生羟基自由基，氧化脂质、蛋白质、碳水化合物以及DNA，最终导致细胞损伤。近日，柳叶刀杂志子刊上发表了一篇最新综述，旨在阐述正常脑衰老过程中，铁的分布情况。另外对常见的神经退行性病变（阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症），以及不常见的紊乱性疾病（弗里德赖希共济失调、原血浆铜蓝蛋白缺乏症、神经铁蛋白变

2、性病、亨廷顿症、不宁腿综合症）中，铁代谢的改变进行总结；并且评估了铁螯合剂作为上述疾病潜在治疗方案的可行性；最终，探讨高磁场MRI在脑内铁分布研究中的进展情况。具体内容如下：细胞内铁的调节一．外周铁吸收一些细胞（巨噬细胞、肝细胞等）通过膜铁转运蛋白，以亚铁的形式释放铁；继而被血浆铜蓝蛋白（亚铁氧化酶的一种）氧化，并且结合到转铁蛋白上。在肠细胞内，正膜铁转运辅助蛋白，具有类似于铜蓝蛋白的作用。表一：文中所涉及相关术语的详细介绍铜蓝蛋白/Ceruloplasmin亚铁氧化酶的一种形式，将亚铁离子(Fe2+)氧化

3、为三价铁形式(Fe3+)。血浆或其它液体内，铜蓝蛋白以可溶形式或膜结合形式而存在。二价金属离子转运体蛋白1/Divalentmetaliontransporter1(DMT1) 亚铁以及其他二价金属离子进入细胞的主要跨膜转运体（如肠细胞等）。铁蛋白/Ferritin主要的储铁蛋白，铁以可溶、无毒、生物可利用的形式存储。在哺乳动物内，铁蛋白由两种亚基组成，铁蛋白重链以及铁蛋白轻链；而重链与轻链的比率具有组织特异性。重链显示了亚铁氧化酶活性，而轻链没有亚铁氧化酶活性。膜铁转运蛋白/Ferroportin 主要将

4、铁运出细胞的蛋白。铁以亚铁形式转出，因此需要催化亚铁氧化酶活性。相关的亚铁氧化酶将转出的二价铁变为三价铁，并且这一功能主要通过正膜铁转运辅助蛋白（肠内）或血浆铜蓝蛋白完成。铁调素/Hepcidin主要由肝脏（其它细胞也可能参与，如胶质细胞）分泌的小分子多肽；分泌与否主要依赖于铁复合以及炎性状态；可以控制膜铁转运蛋白将铁转出细胞的量。当铁调素结合到膜铁转运蛋白后，可以导致复合物降解与内化。正膜铁转运辅助蛋白/Hephaestin膜结合的血浆铜蓝蛋白类似物，参与肠细胞内铁的转出。正膜铁转运辅助蛋白，也是亚铁氧化

5、酶的一种，将肠细胞内的亚铁转运为三价铁后，后者可以快速结合到循环转铁蛋白或其它载铁蛋白上。铁调节蛋白（IRPs）以及铁反应元件（IREs）IRP1与IRP2是胞质蛋白，当铁浓度降低时，可以特异结合于mRNA内的IREs；而在高铁情况下，则失去与IREs结合的能力。神经黑色素/Neuromelanin是人体中枢神经系统内的一种复杂色素聚合体。神经黑色素可能是最有效的铁清除系统。运铁蛋白/Transferrin一种高亲和性的铁结合蛋白，最主要的生理功能是结合、运输三价铁离子，从而控制自由铁的水平。转铁蛋白受体/

6、Transferrinreceptor（TFR）TFR1，主要表达与大多细胞的膜上，是转铁蛋白的主要受体。而TFR2不同于TFR1，但尚未完全弄清，是调节铁调素表达的一种“铁感应分子”。可变铁池/Labileironpool参与螯合、氧化还原反应的铁，稳定程度低，外周细胞摄取铁的过程，可能涉及肠细胞内的转铁蛋白（TFR1）受体1复合物，然后铁通过二价金属离子转运体1（DMT1），从内涵体进入细胞质内。铁进入细胞内可变铁池后，其中一部分结合成含铁蛋白（进行线粒体能量代谢）或以铁蛋白的形式存储；另外，铁还可以存

7、储于溶酶体铁蛋白与含铁血黄素内。膜铁转运蛋白运将亚铁转出细胞（肝细胞、肠细胞、巨噬细胞），以结合到循环的转铁蛋白。铁调素通过与膜铁转运蛋白的相互作用，可调节系统铁代谢。在铁含量丰富时，导致膜铁转运蛋白内化与降解，从而阻止铁从细胞运出；当循环铁浓度降低时，铁调素合成减少，铁继续通过膜铁转运蛋白转出细胞。许多哺乳动物组织（如肝细胞、巨噬细胞），通过TFR1、DMT1、转铁蛋白以及膜铁转运蛋白mRNA翻译水平调节细胞铁代谢。而两种细胞内“铁感应分子”，铁调节蛋白（IRPs）IRP1与IRP2，转录后调节铁代谢。二

8、．脑内铁吸收铁穿过血脑屏障上的血管内皮细胞后，主要通过转铁蛋白-TFR1系统结合到转铁蛋白上；TFR1高表达于血管内皮细胞管腔侧。一般认为，铁释放入细胞质铁池后，通过不明途径转出基底面，其中可能涉及膜铁转运蛋白或其它转运体。释放在细胞外的铁，可能以低分子量复合物（柠檬酸、ATP、抗坏血酸）或结合到转铁蛋白上的形式，继而被其它细胞（如星形胶质细胞或神经元）所吸收。然后，铁继续在神经元、小胶质细胞以及星形胶质细胞间移