第一章_药物合成设计

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1、药物合成设计TheDesignofDrugSynthesis1药物合成设计——最富有挑战性与创新性挑战性：化学反应理论高深莫测化学合成难题无穷无尽已攻克的难题有待优化完善要求研究人员理论功底要深知识面要广、思维要敏捷、经验要丰富、富有创造性。创新性：化合物的创新、合成路线创新化学反应创新、工艺条件创新2药物合成设计基础：有机合成反应有机合成反应分为：classicalorganicreaction（500多个）http://www.chempensoftware.com/organicreactio

2、ns.htm经典有机合成反应——是理论基础specialorganicreaction特殊反应——靠实践积累ChemInformReactionLibrary收集105万个反应，常用4000多3学习的目标要求学会运用已有的知识化学反应、合成策略、合成经验最科学、最巧妙地设计目标化合物的最佳合成路线4合成设计发展史1828年以前生命力学说严重束缚了人类的化学创造力1828~1917年经典合成时期1917~1972年合成艺术时期1972以后进入科学设计时期5经典合成时期1828年Wohler偶然使氰铵酸

3、转化成尿素打破了“生命力”学说开创了人工合成新纪元1859年Kekule建立了化学结构理论奠定了人工合成的理论基础61902年Willstatter合成天然产物托品醇天然产物人工合成第一个里程碑托品经典合成法（20步反应）71917年Robinson发明了托品酮合成法合成反应与技术研究的突破托品三步合成法合成艺术时期81951年Robinson设计合成了甾体多环分子91962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前***********

4、*****10著名的化学家Woodward说有机合成是一种艺术11科学设计时期1972年Corey创造了反合成分析法综合运用:各类合成反应合成设计原则合成设计策略CAD设计技术进行复杂反应的创造性合成设计12现阶段有机合成的发展趋势高选择性合成反应高难度化合物合成高生物活性化合物现阶段有机合成几大新技术手性合成技术仿生合成技术组合化学技术CAD设计技术反向合成分析纵向合成分析131987年Kishi等合成出含64个手性碳的海葵毒素142000年Schreiber等合成的FK1012基因开关研究15合

5、成设计主要任务探索合成路线设计的理论与策略研究合成设计的技术手段寻找化合物合成的最佳路线16合成设计四大步骤第一步目标分子考察：结构特征和理化性质结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）第二步逆向合成分析：设计各种路线,寻找可得原料,构建合成树（战略设计）第三步反应选择性控制：选择性活化与保护、化学选择、立体选择、区域选择（战术方案）第四步合成路线评价：确定最佳合成路线路线短、产率高、原料易得、分离容易、反应条件易控17反应转换第一部分：逆合成分析(RetrosyntheticAnalysis)18目

6、标分子(TargetMolecule):合成目标物合成子(Synthons):逆向合成分析时，目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子反应转换产物等价试剂等价中间体目标分子合成子合成子合成等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物19合成子的分类离子合成子：a-合成子——正离子d-合成子——负离子自由基合成子:r-合成子——自由基R周环反应合成子:e-合成子——分子20a-合成子——正离子，亲电性Raa0a1a2a3合成子等价物官能团21d-合成子——负离子，亲核性Rdd0d

7、1,2d1d2d3合成子等价物官能团22r-合成子(自由基)e-合成子(分子)合成子名称合成子等价物23逆向合成子(retrons):逆向合成分析时，目标分子中宜转化的结构单元—经典反应为依据的逆向合成子Diels-Alder反应逆向合成子Claisen重排反应逆向合成子24Robinson增环反应逆向合成子Mannich反应逆向合成子25Claisen反应的逆向合成子Dieckmann反应的逆向合成子26Cope重排反应的逆向合成子Wittig反应的逆向合成子27实例练习28切割（Disconne

8、ction，简称dis）连接（Connection，简称con）重排（Rearrangement，简称rearr）官能团转换（FGI、FGA、FGR）逆向合成分析主要手段29切割（Disconnection，简称dis）找出逆向合成子,按相应规律进行切割（主要依据单元反应）逆向合成分析手段（一）Mannich反应逆向合成子dis30以“策略性”键为目标进行切割1）C—X邻近的C—C键2）C—Z键：酰胺键、酯键、醚键等3）C=C双键dis31逆向合成分析手段（二）连接（