药物合成设计--逆合成分析(d)

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1、第九章合成方法学——逆合成法9.1引言20世纪60年代后期，以E.J.Corey为代表的合成化学家推出了逆合成（retrosynthesis）的概念。他从设计方法学的角度将有机合成涉及的所谓“建筑艺术”与逻辑推理很好地结合起来，同时吸收了计算机程序设计的思维方法，形成了自成体系、有一定规律可循的有机合成方法学，是对化学的又一巨大贡献。Corey的有机合成设计原理提供了一种规范和系统化的有机合成实践活动，具有相当大的影响力，Corey也因此获得了1990年的诺贝尔化学奖。E.J.CoreyE.J.Corey和R.B.Wood

2、ward是二十世纪最伟大的两个有机化学家。复杂化合物的合成绝对不是轻松的活，官能团的保护，活化，区域选择，立体选择，都是极其头痛的活。重复文献都能搞得人焦头烂额。全合成是有机化学整个学科的精华所在，一切的工作都是为了制造对人类有用的，天然无法大量提供的化合物。E.J.Corey的重要贡献是合成子分析，新合成反应，以及合成重要的天然产物。1959年31岁的Corey在Illionis大学得到了教授职位。他的活力和智慧使他成为和R.B.Woodward一样的全合成大师。并且二十年两人如同双星一起照耀着全合成这个领域的广阔宇宙。

3、E.J.Corey他对于全合成的创新是，逆合成分析和新合成方法。从那时候到他获得1990年诺贝尔奖，他合成了上百种化合物。和同时代的其他化学家一起，到1990年人们已经征服了一些结构：前列腺素，多醚，生物碱，B-内酰胺（重要的抗生素），大环内酯（另外一种重要抗生素），海葵毒素，卟啉等等。前面提到过E.J.Corey的一大贡献是逆合成分析。长叶松萜烯(longifolene)的全发表于1961年，是E.J.Corey的使用这一新的方法的处女作。该物质是个多环化合物，在双环[2,2,1]庚烷骨架上的两个非桥头碳原子又连了一个环

4、。合成是从萘骨架#开始的。保护羰基后wittig反应，OsO4氧化,pinacol片呐醇重排后就得到了扩环产物，及生成了那个双环[2,2,1]庚烷骨架外的七员环。形成骨架的一步是分子内麦克尔加成。据说海葵毒素的毒性大约可以排名前十。无论其结构测定还是全合成都是极大的挑战，因为它有64个手性中心，一百多个碳，几十个官能团。合成并非从基本原料开始,就是说不是我们出题老师经常给的4个碳以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已经带有了。思想仍然是先合成片断，然后用恰当的方法对接----这么多碳和手性中心的玩意谁敢慢慢接上来。

5、很多碳碳键都是用wittig反应然后氢化得到的。还有一些铂系元素的催化反应。E.J.Corey漂亮，简单的解决复杂化合物的能力恐怕是别人难以企及的。解决困难越是轻描淡写越是需要实力。如同当年公瑾谈笑间樯橹灰飞烟灭是何等的潇洒。而平淡的文字比起声嘶力竭的大喊，有时候感情更深沉，比如金老先生在《倚天屠龙记》结尾的一句“只因为我那时候还不明白”藏着多少伤心的故事。银杏毒素B，顾名思义是从银杏树上提取出来的，是一个很让人头晕的家伙。特点在于看上去小，紧凑而非常奇特的碳骨架上高度官能团化，还有自然界很少出现的叔，11个手性中心，其中

6、两个是季碳，六个五员环。这个家伙上非手性碳没几个，才8个而已，其中4个被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能团和手性中心太多，无疑是有机合成的天敌。Corey在1988年解决了其全合成。路线从环戊酮的和保护一个醛基的乙二醛的缩合开始，经过几步得到一个螺环化合物（其中用了几次不常用试剂，例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金属有机试剂）。双环化合物用草酰氯关环，构造了一个三环化合物。然后是一个[2+2]烯和酮的环加成得到第四个环，过氧酸氧化羰基。几次官能团变换以后用特殊试剂(一个环氧化物，但是骨架上有个氮，没见过这种玩意）形成第五个环，该

7、环其实就是用氧搭了个桥。最后一个环是用过氧酸氧化双键得到的环氧化物开环生成。9.2逆合成法原理和基本概念9.2.1.逆合成法原理逆向合成推理示意图：目标分子（靶分子）中间体1中间体n起始原料结构变换反应结构变换结构变换反应反应2．原料：市场上易购得的合成靶分子的较简单的有机化合物。广义的原料还可将多步合成中前一反应的产物（中间体n）视为后一步合成(中间体n－1)反应的原料。1．靶分子：即目标分子（TM），凡所需合成的目标分子均称为靶分子。靶分子或是最终产物，或是合成中的某一中间体。在逆合成分析中，可以将前一步结构变换的中间

8、体视为后一步结构变换的靶分子（变换靶分子）。3．中间体：合成靶分子所需的前体化合物，亦即市场上难以购得的需自行合成的有机化合物。9.2.2.逆合成法基本概念4．结构变换：逆合成方向上的结构变化称为结构变换。为了区别于用“”表示的正常的合成方向，常用“”表示逆合成分析的结构变换过程。5.合成元（synth