《理学芦氟沙星》ppt课件

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1、第十章芦氟沙星芦氟沙星的生产工艺原理概述合成路线及其选择芦氟沙星的生产工艺原理及其过程进一步提高芦氟沙星的产品质量主要原辅材料的生产工艺原理及其过程第一节概述一.喹诺酮类药物的发展第一代喹诺酮类药物主要是萘啶酸（NalidixicAcid）仅对大多数革兰氏阴性菌有抗菌作用,对兰氏菌阳性和绿脓杆菌几乎无活性，由于产生耐药性，在体内易代谢，作用时间短及中枢副作用大，现在已经少用这类药物。第二代喹诺酮类药物代表药物是西诺沙星（Cinoxacin）和吡哌酸(PipemidicAcid）,仅对革兰氏阳性菌有作用，但较第一代而言，吡哌酸对绿脓杆菌有活性，对萘啶酸，吡咯酸搞丢耐药菌株也有抑制作用。西诺

2、沙星（Cinoxacin）吡哌酸(PipemidicAcid）第三代喹诺酮类药物代表药物有诺氟沙星(norfloxacin)，环丙沙星(ciprofloxacin),氧氟沙星(ofloxacin)，芦氟沙星(rufloxacin)等，对革兰氏菌阳性和阴性菌都有较强的活性,抗菌谱广。由于结构改变,具有吸收快、生物利用度高、进食不影响吸收、半衰期长等特点。例芦氟沙星口服一小时达到血药浓度高峰,生物利用度大于80%,芦氟沙星半衰期为28～36小时,是第三代中半衰期最长的一个品种。毒副作用1喹诺酮类药物6位羧基和7位酮羟基，极易和金属离子形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离

3、子流失，会引起缺钙，缺铁，缺锌等副作用，所以与含铝、镁的抗酸剂以及含铁、钙剂间应避免同服，而且老人和小孩不宜多用2喹诺酮类药物在光照下7位哌嗪发生分解反应，具有光毒性，所以服后宜注意采取遮光措施二.喹诺酮类药物的分类按母核结构特征可将喹诺酮类药物分为以下四类1.萘啶羧酸类萘啶酸，依诺沙星等2.噌啉羧酸类西诺沙星3.吡啶并嘧啶羧酸类吡咯酸，吡哌酸4.喹啉羧酸类诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，芦氟沙星等三.常见的氟喹诺酮类药物特点氧氟沙星(ofloxacin)用于全身感染环丙沙星(ciprofloxacin)应用广，抗菌活性强，用于G-菌、耐药菌株感染洛美沙星(lomefloxacin)和氟罗

4、沙星(fleroxacin)抗谱广，抗活性强，口服吸收好司氟沙星(sparfloxacin)主要对G-、G+菌，用于耐药菌株感染芦氟沙星【结构式】【化学名】9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H–吡啶并［1,2,3-de］-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸【药理作用】对革兰氏阴性菌，包括大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺菌属、流感嗜血杆菌、淋球菌等均有较强的抗菌作用。对葡萄球菌属、溶血性链球菌等革兰氏阳性球菌亦具有一定的抗菌作用，对绿脓杆菌无明显效果。【临床应用】临床主要用于敏感菌引起的泌尿道感染、下呼吸道感染。副作用主要为过敏反应、胃肠道及中枢神经系统反应。【抗菌作用机制

5、】芦氟沙星是氟喹诺酮类广谱抗菌药G-菌：抑制DNA回旋酶G+菌：抑制拓扑异构酶Ⅳ细菌的DNA在复制或转录时必须将其双螺旋结构解旋，回旋酶的作用就是使双链DNA断裂及重新连接，形成负超螺旋，对DNA的复制、转录、整合、表达都有作用拓扑异构酶Ⅳ为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。第二节.合成路线及其选择合成路线及其选择路线一、先合成苯并噻嗪环，再合成喹诺酮酸环合噻嗪环的合成路线合成路线及其选择（一）、卤代苯并噻嗪的合成1.以-3-氯-4-氯苯胺为原料合成路线及其选择产生的异构体不易于分离纯化，收率很低，不适合工业化生产合成路线及其选择2.以2,3,4-三氯硝基苯为原料（1）合成

6、路线及其选择工艺原料易得，反应条件温和，副产物少，总收率可达54%以上，适合与工业化生产合成路线及其选择（2）合成路线及其选择3.以2,3,4-三氟硝基苯为原料合成路线及其选择此法工艺条件温和，收率较高，原料2,3,4-三氟硝基苯国内也已大量生产，因此国内一般采用此法进行生产。合成路线及其选择（二）芦氟沙星的合成合成卤代苯并噻嗪之后，经过缩合、环合、水解、氧化、甲哌化、脱氧成盐后，饥渴得到盐酸芦氟沙星。合成路线及其选择路线二、先引入哌嗪环，再环合成喹诺酮酸环和噻嗪环的合成路线合成路线及其选择合成路线及其选择合成路线及其选择合成路线及其选择此路线反应路线长，收率低，原料昂贵，无生产开发价值

7、，不适合工业化大生产综上，选择路线一中的以2,3,4-三氟硝基苯为原料，经过一系列反应来制备芦氟沙星9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H–吡啶并［1,2,3-de］-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸第四节芦氟沙星的生产工艺原理及其过程一、3，4-二氟-2-（2-羟乙基）巯基硝基苯1.工艺原理2.工艺流程及过程反应试剂：无水乙醇、冰盐水，展开剂，原料反应温度：0℃反应时间：1h后续步骤：蒸出溶剂7,8-二氟-