茚虫威的合成路线

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1、茚虫威的合成路线一、概述茚虫威是美国杜邦公司2001年上市的手性富集的噁二嗪类钠通道阻断剂，对几乎所有鳞翅目害虫都有效，对人类、环境、作物和非靶标生物安全；其特点是结构新，在作物收获前用药限制时间短，作用机理独特，用量低，是替代有机磷杀虫剂的理想品种之一。化学名称为：(S)-7-氯-2,5-二氢-2-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]口恶二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯。商品名称为全垒打(30%水分散粒剂)和安打(15%悬浮剂)。茚虫威原药为白色粉状固体，分子式C22H17CIF3N307，相对分子质量527.8，熔点140.0℃，密度1.4

2、4g/mL。茚虫威结构中含有一个手性中心，存在R和S两个异构体，仅S异构体有活性，R异构体没有活性。茚虫威有3个系列品种DPX-JW062、DPXMP062和DPX-KN128，其中DPX-JW062中S异构体与R异构体的比例为1∶1，DPX-MP062中S异构体与R异构体的比例为3∶1，DPX-KN128为S异构体，市售品种为DPX-MP062，有效成分以DPXKN128计。二、合成方法茚虫威的合成主要是合成其重要中间体(+)-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧-2H-茚-2-羧酸甲酯(A)和氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯(B)，再在此基础上合成最终产品。1、(+)-5-

3、氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧-2H-茚-2-羧酸甲酯(A)的合成此化合物的合成是茚虫威合成过程中的关键步骤，该步反应产生手性分子，其不对称选择性的高低直接影响产品茚虫威的杀虫活性。1.13-氯丙酰氯法首先以3-氯丙酰氯为原料和氯苯反应，生成化合物1，然后环合成5-氯茚酮(化合物2)，再在氢化钠存在下和碳酸二甲酯反应生成5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯(化合物3)，最后，在催化剂和过氧化物存在下，得到中间体(+)-5-氯-2,3-二氢2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(化合物A)。1.2间氯氯苄法间氯氯苄首先和丙二酸二甲酯反应生成化合物4，然后水解成酸(化合物5)，

4、和氯化亚砜生成酰氯(化合物6)，再在三氯化铝存在下经付–克反应得到化合物3，最后同1.1法得到中间体化合物A。1.1间氯苯甲醛法间氯苯甲醛首先和丙二酸缩合成化合物7，然后在钯–碳存在下加氢还原成化合物8，再和氯化亚砜生成酰氯(化合物9)，在三氯化铝存在下环合成化合物2，最后同1.1法生成化合物A。1.22-氨基-4-氯苯甲酸法2-氨基-4-氯苯甲酸经重氮化成盐，然后在乙酰丙酮钯的催化下与丙烯酸甲酯反应生成化合物15，高压加氢还原生成化合物13，最后同1.4法得到中间体化合物A。2氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯(B)的合成以4-三氟甲氧基苯胺为原料，首先和氯甲酸甲酯反应生成4-三

5、氟甲氧基苯基氨基甲酸酯，接着在氢化钠存在下和二(三氯甲基碳酸酯)反应，得到中间体氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯(B)。3茚虫威的合成3.1先缩合再环合的路线首先中间体A和肼-乙酸反应生成西氟碱化合物16，接着和中间体B反应得到缩氨基脲类化合物17，然后在对甲苯磺酸存在下，和多聚甲醛进行回流反应，得到最终产品茚虫威。3.2先环合再缩合的路线首先中间体A和肼甲酸苄酯反应生成化合物18，接着和二甲氧基甲烷缩合成环，生成化合物19，然后在钯–碳存在下，加氢脱去苄氧羰基保护基生成化合物20，最后和中间体B缩合成最终产品茚虫威。三、总结方法3.1中，化合物16首先和中间体A反应得到缩氨基脲

6、类化合物，再缩合闭环生成口恶二嗪环。生成化合物16过程中，为避免副产物的产生，肼–乙酸需大大过量；成口恶二嗪环前就使用较昂贵的中间体B，不仅原料成本增加，而且这一步闭环反应较困难，往往反应不能完全，影响产品纯度。方法3.2中，化合物18先缩合闭环生成噁二嗪环，再脱去保护基，最后才和用较昂贵的原料4-三氟甲氧基苯胺制备的中间体B缩合，制得茚虫威产品，整条路线较为合理，反应条件温和，操作容易，各步收率均较高，产品纯度高。综上所述，茚虫威较为合理的合成路线为：以4-氯苯乙酸为原料，经过6步反应制得中间体(+)-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧-2H-茚-2-羧酸甲酯(方法1.4)，然后和肼甲

7、酸苄酯、中间体氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯等原料经过4步反应得到茚虫威(方法3.2)青岛农业大学本科生课程论文论文题目茚虫威的合成路线学生专业班级药学1班学生姓名（学号）王化吉20105062指导教师郝双红完成时间2012年11月10号2012年11月10日