硫辛酸与糖尿病及其糖尿病慢性并发症

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1、-硫辛酸在糖尿病及其慢性并发症治疗中的作用和意义南京中医药大学附属医院江苏省中西医结合医院江苏省中医药研究院A-DINNERDiabeticopathiesAtheroscleropathyDiabeticcardiomyopathy/dermopathyIntimopathy/isletopathyNephropathyNeuropathyEndotheliopathyRetinopathy糖尿病治疗达标的概念糖代谢相关指标血糖糖化血红蛋白糖化血浆白蛋白2.并发症相关指标急性并发症慢性并发症3.合并症相关指标1）六高2）肝胆3）感染瞄准点拉直线

2、摆平面氧化应激是糖尿病并发症的共同通路己糖胺通路活性↑AGE形成↑多元醇通路活性↑视网膜病变肾脏病变血管病变白内障神经病变高血糖糖尿病晚期并发症氧化应激放大PKC激活氧化应激BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.氧化应激是糖尿病微血管并发症的致病机理DrugsoftheFuture.2006;31:503-511↑PKCβ血管内皮细胞生长因子↓内皮型NO合酶↑内皮素-1↑血管紧张素II↑转化生长因子β↑胶原↑纤维粘连蛋白↑NADPH↑ROSNa+/K+ATP酶血管通透性新血管生成系膜增生肾小球高滤过轴突

3、变性和脱髓鞘眼病肾病神经病变视网膜病变黄斑水肿、失明肾功能衰竭足病：溃疡/截肢、心源性猝死高血糖，FFA氧化应激高血糖通过氧化应激导致慢性并发症Associationoffreeradicals,oxidativestressanddiseaseROSinflictsdamagedirectlyuponcellularmacromolecules,ultimatelyleadingtocomplicationsofdiabetesOxidativestressleadstocomplicationsofdiabetesPotentialareaso

4、fimpactofoxidativestressindiabetesandthepre-diabeticstateEvansJL,GoldfineID:α-Lipoicacid:amulti-functionalantioxidantthatimprovesinsulinsensitivityinpatientswithtype2diabetes.DiabetesTechnolTherap2:401-413,2000硝基酪氨酸(mol/L)r=0.38p<0.02血糖(mmol/l)2型糖尿病患者的氧化应激随血糖水平升高而增加CerielloAe

5、tal.Circulation2002;106:1211-8.高血糖引起ROS增多的原因葡萄糖的自氧化:高糖环境下的内皮细胞，可通过PKC依赖的NADPH氧化酶的激活来刺激ROS的产生糖基化及晚期糖基化终产物的形成:AGE可与RAGE相互作用并诱导氧化应激，增加VCAM-1的表达，并增加单核细胞粘附于内皮多元醇途径ROS增多的病理生理意义血管内皮细胞受损：ROS可释放到细胞外，失活NO而损伤内皮功能血管平滑肌受损：平滑肌细胞的生长、增殖、移行及肥大AGE与NFκB：它激活那些与炎性过程有关的基因转录，如TNF-α、细胞粘附分子1及血管内皮生长因子对

6、骨骼肌葡萄糖转运的作用OxidativestressplaysakeyroleinthepathogenesisoflatediabeticcomplicationsROS损伤的主要靶器官血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道防线，糖尿病前期和早期既已存在内皮功能降低治疗并发症的新靶点代谢信号通道阻断剂VitB1衍生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和6－磷酸果糖的形成，减少AGE和PKC途径损害；苯磷硫胺可阻断视网膜病变）PARP抑制剂（可全面阻断4大代谢途径）氧自由基清除剂α硫辛酸（可全面阻断4大代谢途径，可阻断肾小球系膜

7、基质增生）超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿病肾病）氧自由基(ROS)O2－·（超氧阴离子）HO·（羟自由基）O1/2（单线态氧）H2O2（过氧化氢）LOO·（烷过氧基）抗氧化防御系统超氧化物歧化酶（SOD）过氧化氢酶（CAT）谷胱甘肽过氧化物酶（GST）VitEVitCGSH机体的氧化与抗氧化体系人体自行制造的抗氧化物质超氧化物歧化酶（SuperoxideDismutase,SOD)谷胱甘肽过氧化物酶（GlutathionePeroxidase,GSHP)过氧化氢酶（Catalase）低分子抗氧化物质（VitC,VitE,GSH）清除对细胞有

8、毒性作用的自由基生理状态下，体内自由基的产生和清除处于动态平衡状态大约在1951年，在一个测试有机化合物的实验中发现硫辛酸