生物化学DAG-PKC信号传递途径

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1、2.2.1DAG的生成CAs→1R→Gq→PLCEGF→EGFR(RTPK)→PLCDAGCH2-OOC-R1CH2-OOC-R1CH2-00C-R1CH–OOC-R2CH-OOC-R2CH-OOC-R2CH2-O-P-o-CH2CH2-N+-(CH3)3CH2-O-PCH2OHPPPC-PLDP磷脂酰胆碱(PC)磷脂酸(PL)DAG(参与长期应答)PIP22.2DAG-PKC信号传递途径(参与短期应答)2.2.2DAG激活蛋白激酶CPKC的种类与结构单链多肽，586737aa,6783KD,12种亚型分为三大组：典型PKC新型PKC非典

2、型PKC绞链区PKC从功能上分：4个保守区（C1C4）被5个可变区(V1V5)间隔开C1区：富含Cys，是DAG和PS的结合部位，同时含有假底物序列；C2区：是Ca2+结合部位；C3区：是ATP结合部位；C4区：是底物结合部位及酶活性区，可催化底物发生磷酸化由于各类PKC肽链N端调节区结构差异大，因而具有不同的活化机制。（2）PKC的活化过程①cPKCcPKCcPKC-Ca2+cPKC-Ca2+-DAG活性酶②nPKCnPKCnPKC－DAG活性酶③aPKCaPKC－PS活性酶Ca2+DAG绞链区断裂DAG诱导PS辅助蛋白酶DAG绞链区断裂P

3、S辅助蛋白酶绞链区断裂蛋白酶“引爆复合物”2.2.3PKC的调节作用（1）参与代谢的调节①糖原合酶磷酸化而失活→↓糖原合成；②HMG-CoA还原酶磷酸化而失活→↓胆固醇合成。（2）参与Ca2+稳态的调节PKC使质膜上的钙泵磷酸化而活化→↑Ca2+外流（3）参与膜受体功能的调节PKC使RTPK胞内侧Ser/Thr发生磷酸化修饰，使受体钝化（4）调节靶基因转录TPA反应元件(TRE)NF-B转录因子血清反应因子(SRF)①TPA反应元件（TRE）途径受DAG-PKC调控的一段DNA碱基序列－－TGAGTCA－－被称为TPA反应元件。TPA——佛波醇酯

4、，具有与DAG相似的性质，可以代替DAG激活PKC,作用于TGAGTCA，影响基因表达。在DAG-PKC途径中，生长因子→RTPK→PLC→DAG→PKC→进入核→使核内蛋白磷酸酶（PP）磷酸化而活化→活化PP可使核内激活蛋白－1（AP-1）脱磷酸而活化→活化AP-1与TPA反应元件（TRE）结合→基因表达→促进细胞生长、增殖、迁移。TPA(CDK2、Rb、P21、P27、膜蛋白)②NF-B反应途径——在细胞内保持低水平的持续活性。这对于维持免疫细胞的生长、发育，调节细胞因子、趋化因子、黏附因子、生长因子、氧化应激相关酶蛋白、急性时相蛋白等基因

5、的表达，免疫功能的正常发挥具有重要生理意义。——在机体受到创伤性、感染性等刺激后，可使NF-B活性异常增高，导致大量慢性炎症因子（如IL-6、IL-8、GM-CSF、IL-1、TNF-等）过度释放，引起系统性反应综合症，严重时，全身多器官功能衰竭。NF-B组成型转录因子诱导型转录因子急性肺损伤、急慢性炎症反应、肿瘤形成与发展、心血管疾病的发病、动脉粥样硬化的形成、艾滋病病毒基因的活化等都与NF-B的过度活化有关。在病理状态下，如果能抑制NF-B的过度活化，则有可能缓解甚至治愈这些疾病，这已成为当前临床治疗学研究的热点课题。NF-B家族

6、中，由P50、P65两个亚基构成的异二聚体，称为NF-B（p50-p65）。P65亚基:N端-核移位信号序列（NLS）含有DNA结合域基础状态下，NF-B异二聚体与I-B结合形成无活性的异三聚体,使分子中的NLS被I-B掩盖，只能停留在胞质中。NF-BI-B当细胞受到LPS、IL-1、TNF-、TPA等刺激时，可使I-B磷酸化激酶（IKK）迅速激活，IKK使I-B发生磷酸化修饰（I-B－Ser-P），I-B－Ser-P被泛素化（ubiquitin）,进而受到蛋白酶小体作用，使I-B降解而与NF-B分离，NF-B由此而活化

7、，进入核，调节基因表达。IKK可以受到多种激酶活化，如MAPKK、PKC等，还受PP-2A抑制。细胞因子（TNF-）→膜受体（RTPK）→PLC→DAG→PKC→IKK-P→NF-BI-B-PubiquitinNF-BI-B-P-ubiquitin蛋白酶NF-B游离而活化使I-B降解活化NF-B进入核与靶基因B序列“－GGGACTTTCC-”特异结合上调多种炎症相关因子的基因表达引起多种急慢性炎症反应活化NF-B还可激活Bcl－2家族成员A1/BF1-1抑制TNF引起的细胞凋亡使肿瘤细胞成活。NF-B在一系列由细胞因

8、子、炎症介质引起的疾病发生过程中起着非常重要的作用；除此外，NF-B的激活还参与了心血管病、肿瘤及多种病毒感染的发病过程