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时间:2019-07-12
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1、第八章环腺苷酸第二信使系统及其胞内信号传递途径外界信号刺激(如激素等第一信使)被细胞表面受体接受后,主要通过膜上的G蛋白耦合,由G蛋白介导激活同样处于膜上的酶(如腺甘酸环化酶)或者离子通道,产生胞内信使(第二信使),完成跨膜信号转换,最终导致细胞反应。最早发现的第二信使为cAMP,后来又发现cGMP也是动物细胞的第二信使。本章主要介绍cAMP第二信使的产生、灭活、传递以及其所调节的细胞生理过程。1.cAMP的发现及第二信使学说的提出当动物受到惊吓时,立即分泌肾上腺素进入血液,作好反抗或者逃跑的准备,其中包括血压上升、心率加快、能量输出增加、肌肉松弛与收缩、血糖增加。因为单糖分解
2、可以直接为肌肉收缩提供能量ATP。20世纪50年代,E.W.Sutherland进行体外试验发现,向肝组织切片中加入肾上腺素,可以导致糖原磷酸化酶活性增加,将糖原分解为葡萄糖。这一过程需要ATP参与,后来发现其中cAMP在起作用。正是这一试验导致了cAMP第二信使的发现。1.1cAMP的发现之后的研究发现,许多多肽激素都是首先影响靶细胞中的cAMP浓度,然后才能引起激素相应的生理效应,说明激素引起cAMP的生成具有普遍性。1.2第二信使学说的提出由此Sutherland及其同事于1972年提出了初步的第二信使模型:胞外化学物质(第一信使)不能直接进入细胞内,它作用于细胞表面专一
3、受体,导致产生胞内第二信使,从而产生一系列的生化反应,最后产生生理反应;第二信使的降解使信号终止。Sutherland因此获得1972诺贝尔生理及医学奖。2.胞内信使cAMP的产生与灭活cAMP是在腺苷酸环化酶的催化下,由ATP脱去一个焦磷酸形成的。细胞内微量的cAMP(仅为ATP的千分之一)在短时间内迅速增加数倍以至数十倍,从而形成胞内信号。cAMP信号在cAMP特异的环核苷酸磷酸二脂酶(cAMPspecificcyclicnucleotidephosphodiesterase,cAMP-PDE)催化下水解,产生5´-AMP,将信号灭活。3.cAMP依赖的下游蛋白质磷酸化产生
4、胞内信使cAMP以后,主要通过蛋白质的磷酸化作用继续传递信息。细胞内的一种专一酶——依赖cAMP的蛋白激酶(PKA)承担专一任务。它将代谢途径中的一些靶蛋白中的丝氨酸或者苏氨酸残基磷酸化,将其激活或者钝化。当cAMP信号终止后,靶蛋白的活性在蛋白质脱磷酸化酶作用下恢复原状。PKA是目前了解最清楚的一种蛋白激酶,常用于蛋白激酶模型进行研究,4.cAMP的信号传递模型产生cAMP和跨膜转换及其下游胞内信号传递途径模型:细胞膜上存在受体、G蛋白、腺苷酸环化酶三种蛋白质;胞外的刺激信号与抑制信号分别被刺激性或者抑制性受体(Rs及Ri)所接受,通过刺激性或者抑制性G蛋白(Gs及Gi)传递
5、给一个共同的腺苷酸环化酶(AC),使其激活或者钝化;当腺苷酸环化酶被激活时,细胞溶质产生cAMP信号,并通过PKA使蛋白质磷酸化,进而调节细胞反应。cAMP信号可以被PDE(环核苷酸磷酸二脂酶)分解灭活,终止信号。4.cAMP的信号传递模型图5.9cAMP信号系统传递模型p61该信号模型具有级联放大作用4.cAMP的信号传递模型当一个胞外配体结合受体后,每个受体可以激活多个G蛋白,每个G蛋白活化一个腺苷酸环化酶,每个环化酶可以催化形成大量的cAMP,至此信号大概已经放大了约1000倍。随后,每个胞内信使通过激活蛋白激酶以及随后的级联反应,转化大量酶底物,还可以进一步放大数千倍。
6、这样用少量的胞外信使形成大量的胞内效应分子,完成明显的细胞生理反应过程。图5.10cAMP信号模型的级联放大作用此外,这种级联反应还为代谢调节提供了多级调控系统。级联过程中每一个蛋白质和酶都可以作为调节的对象,成为一个代谢调节环节,随时激活与灭活信号。5.cAMP调节的细胞反应在动物细胞中,cAMP通过依赖cAMP的蛋白激酶,广泛调节细胞的生理反应。cAMP调节细胞反应的方式主要有两种:直接调节代谢反应(如调节糖原代谢和神经突触传递);另一种是通过基因表达间接调节细胞反应。植物中关于cAMP的研究较少。
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