治疗用生物制品技术评审原则

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1、生物制品非临床评价主要考虑生物制品安全性担忧的性质和来源受试物质量要求相关动物种属/模型的选择动物数量/给药剂量确定免疫原性生物制品安全性担忧的性质和来源药理作用的放大或延伸免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制和刺激反应及过敏反应杂质或污染物所致的相关毒性安全性担忧来源生物制品本身活性成分和产品相关蛋白杂质工艺相关产品相关环境污染*理化性质和生物活性与产品本身相似，可作为产品相关蛋白而不是杂质来对待杂质明细工艺相关：宿主细胞蛋白、DNA，培养物（诱导剂、抗生素或其他培养基成分等）纯化等工艺产生的杂质（酶、化学试剂、无机盐、溶剂、载体、抗体等）产品相关杂质：产品肽链的截短或延长形式、修饰形式

2、（去酰胺化、异构体、二硫键错配、糖基化、磷酸化等）、聚合体、多聚体等环境污染杂质：细菌内毒素、可能携带的病毒和有害微生物等宿主细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）的污染受试物质量要求杂质处理：通过纯化过程去除（质控解决），不是为其质量控制建立一套非临床的试验方案以下情况须证明与受试物可比性1.采用新工艺2.改进制备工艺3.产品及其处方出现重大改变时，证明可比性-1.基于生化和生物学特征(如鉴别、纯度、稳定性和效价)，2.特殊情况需要增加其它试验(如药代动力学、药效学和/或安全性试验)来阐明所用方法的科学合理性相关动物种属/模型的选择相关动物种属不能按标准毒性试验采用常规动物(

3、如大鼠和犬)受试物在此类动物上受体或抗原表位有表达,能够产生药理活性对生物制品的生物学反应能模拟人体反应相关动物种属确定免疫化学功能试验种属间的药理活性：体外亲合力试验、传统的竞争结合试验或细胞功能试验用于单克隆抗体试验的相关动物要求：1.应能表达所预期的抗原表位2.并能证明其与人体组织具有类似的组织交叉反应性注：若能满足第二条，即使不表达相应抗原表位，也可以用于毒性评价目的：评价其与抗原决定族结合能力与非预期组织交叉反应所致毒性的能力动物种属选择一般应包括两种相关动物种属尽量避免不相关动物种属的毒性试验特例1（一种相关动物）：1.只能确定一种相关动物种属2.该生物制品的生物学活性已十

4、分了解3.两种动物的短期毒性试验结果类似时，随后的长期毒性试验可能仍有理由使用一种动物特例2（无相关动物种属）：1.使用表达人源受体的相关转基因动物或使用同系蛋白进行安全性研究2.如不能应用转基因动物模型或同系蛋白时，可考虑采用一种动物进行有限的毒性试验如包括心血管和呼吸等重要功能指标的长期毒性试验（也称重复给药毒性试验）动物数量/给药剂量确定动物数量：一定动物数量1.少—观察不到相应毒性2.灵长类-增加观察的次数和延长观察时间给药途径：与临床相同若受到生物利用度、给药途径、动物大小或生理状态等限制，采用与临床不同的给药途径也可被接受剂量设置：反映剂量-毒性反应关系一些毒性很小产品：提

5、供剂量选择以及与预计人体暴露量倍数（安全范围）的合理性免疫原性长期毒性试验,给药期间应检测抗体检出抗体（即使是中和抗体）不能单独作为提前终止非临床安全试验或改变试验设定观察期限的标准（除非免疫反应中和或消除了生物制品的药理和/或毒理作用）在动物中诱导了抗体形成（豚鼠过敏）并不能预示在人体可能产生抗体1.人体可能产生抗人源蛋白的血清抗体，但往往出现抗体后仍存在治疗作用2.人体很少发生对重组蛋白的严重过敏反应非人灵长类作为一个良好的模型可预示多种重组蛋白在人体的相关免疫原性非临床安全评价的主要内容和具体要求生物活性测定/药效学试验-体外测定法测定受体结合、受体亲和力和/或药理作用单克隆抗体

6、----抗体的免疫学性质（抗原特异性、补体结合、交叉反应和/或对人非靶组织的毒性）一般药理学试验—潜在、非预期的药理作用心血管、呼吸、肾脏和中枢神经系统可以单独进行，也可以结合其它毒性试验同时进行动物模型：合适动物模型、离体器官、其它非整体动物的试验系统急性毒性试验剂量与全身和/或局部毒性之间的剂量—反应关系可结合在一般药理学或模型动物药效学试验中进行长期毒性试验给药途径和方案：充分考虑临床拟用途径或用药暴露情况设计恢复期：1.毒性可逆性、潜在的药理/毒性反应加剧、潜在的延迟毒性2.药理/毒理作用持续时间较长，恢复期的观察期限应延长长毒期限：临床疗程和适应症情况1.大多数生物制品的动物

7、给药期限为1-3个月2.对于计划短期使用(如7天以内)以及治疗紧急危及生命疾病的生物制品，一个月重复给药试验可以支持其临床试验以及上市批准3.对拟用于慢性适应症的生物制品，一般给药期限为6个月免疫原性/毒性试验–怎么做？1.常规的阶梯式试验方法或标准试验组合并不被推荐用于生物制品的免疫毒性评价2.免疫抑制和免疫刺激反应是值得关注的免疫毒性3.免疫指标，包括血液学（含白细胞分类）、详细的免疫器官组织病理学检查和淋巴器官称重生殖毒性试验1.某些涉及