染色体与DNA4损伤、修复与转座

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1、理解DNA损伤修复的基本过程掌握DNA损伤与修复的机制了解突变的类型及其意义学习目的和要求三、DNA的损伤和修复与基因突变DNA损伤是指正常DNA分子的化学结构或物理结构在某些物理因素、化学因素（如射线和化学试剂)以及细胞自发产生的基因毒素等干扰作用下发生改变的现象。(一)DNA的损伤DNA单链断裂双链断裂糖基氧化碱基修饰DNA链间交联DNA与蛋白质之间的交联……1、DNA的自发性损伤由DNA内在的化学活性以及细胞中存在的正常活性化分子所致。常见的DNA自发性损伤类型（1）脱嘌呤和脱嘧啶自发的水解可使嘌呤和嘧啶从DNA链的核糖磷酸骨架上脱落下来。一个哺乳类细胞

2、在37℃条件下，20h内DNA链上自发脱落的嘌呤约1000个、嘧啶约500个；估计一个长寿命不复制繁殖的哺乳类细胞（如神经细胞）在整个生活期间自发脱嘌呤数约为108，这占细胞DNA中总嘌呤数约3%。概念（2）碱基的脱氨基作用碱基的环外氨基有时会自发脱落，从而胞嘧啶会变成尿嘧啶、腺嘌呤会变成次黄嘌呤（H）、鸟嘌呤会变成黄嘌呤（X）等，遇到复制时，U与A配对、H和X都与C配对就会导致子代DNA序列的错误变化。胞嘧啶自发脱氨基的频率约为每个细胞每天190个。（3）碱基的互变异构DNA中的4种碱基各自的异构体间都可以自发地相互变化（例如烯醇式与酮式碱基间的互变），这种

3、变化就会使碱基配对间的氢键改变，可使腺嘌呤能配上胞嘧啶、胸腺嘧啶能配上鸟嘌呤等，如果这些配对发生在DNA复制时，就会造成子代DNA序列与亲代DNA不同的错误性损伤。（4）细胞正常代谢产物对DNA的损伤细胞呼吸的副产物O2-、H2O2等会造成DNA损伤，能产生胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱基修饰物，还可能引起DNA单链断裂等损伤，每个哺乳类细胞每天DNA单链断裂发生的频率约为5万次。此外，体内还可以发生DNA的甲基化，结构的其他变化等，这些损伤的积累可能导致老化。(1)高能离子化辐射（如X射线、γ射线）(2)非离子化辐射（如紫外线）2、物理因素导致的DNA损伤

4、3、化学因素导致的DNA损伤引起DNA损伤的化学因素主要有两大类：烷化剂和碱基类似物。（1）烷化剂导致的DNA损伤烷化剂是一类亲电子的化合物，极容易与生物体内的有机物大分子（如核酸和蛋白质）的亲核位点起反应，可将烷基（如甲基）加入到生物大分子的亲核位点上。烷化剂对核DNA作用时，就可以将烷基加到核酸的碱基上去。DNA链上的磷酸二酯键被烷化则形成不稳定的磷酸三酯键，可能在糖与磷酸间发生水解作用，导致DNA链的断裂。（2）碱基类似物导致的DNA损伤碱基类似物是一类结构与碱基相似，可改变碱基配对特性的正常碱基衍生物或人工合成的化合物。它们进入细胞以后，便能替代正常的

5、碱基而掺入到DNA链中，干扰了DNA的正常合成。最常见的碱基类似物是5-溴尿嘧啶（5-BU）。DNA损伤的修复是指DNA受到损伤后，组织细胞内发生的使DNA的化学组成和核苷酸序列重新恢复或使细胞对DNA损伤产生耐受的一系列反应。1、直接修复（教材P.55）直接修复是指不需要移去任何碱基或核苷酸就可以将损伤逆转到正常状态的修复机制。它属于无差错直接修复，也是生物体内最简单的一种修复方式。(二)DNA损伤的修复光复活作用是最早发现的一种高度专一的修复方式，它只作用于紫外线引起的DNA嘧啶二聚体的损伤修复。光修复酶(Photoreactivatingenzyme)或

6、光裂合酶(Photolyase)（1）光复活光复活酶催化的光复活反应形成嘧啶二聚体光复合酶结合于损伤部位酶被可见光激活修复后酶被释放（2）断裂键的连接（3）直接插入嘌呤（4）烷基转移修复DNA连接酶DNA嘌呤插入酶E.coli细胞中存在一种酶叫O6-甲基鸟嘌呤转移酶，该酶可直接从突变的O6—烷基鸟嘌呤上除去烷基，酶作用后即失活。它也属于无差错直接修复。2、切除修复（教材P.53-54）切除修复是指在一系列酶的作用下，将DNA分子中受损伤部分切除，然后以另一条完整的互补链为模板，重新合成切除的部分，使DNA恢复正常结构的过程。切除修复需要多种酶的参与，并且修复过

7、程比较复杂，基本步骤包括识别、切除、修补和连接。（1）碱基切除修复DNA糖苷酶AP核酸内切酶DNA聚合酶DNA连接酶AP位点:无嘌呤（apurinic）和无嘧啶（apyrimidinic）位点（2）核苷酸切除修复3、错配修复（教材P.52-53）上一次课在讲DNA复制的忠实性时已经讲过。一种特殊的切除修复，它是按模板的遗传信息来修复错配碱基的，因此修复时首先要区别模板链和新合成的DNA链。它通过碱基的甲基化来实现的。大肠杆菌DNA的5/—GATC序列中A的N6都是甲基化的（Dam甲基化酶负责），复制后的一个短暂时间内，新合成链的GATC中的A未被甲基化，故子代

8、DNA暂时是半甲基化的，这是识别的基础