《降血糖及利尿药》PPT课件

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1、第十章降血糖药物及利尿药HypoglycemicDrugsandDiuretics人民卫生出版社第一节降血糖药物1.第二节利尿药2.第十章降血糖药物及利尿药HypoglycemicDrugsandDiuretics主要内容第一节降血糖药物hypoglycemicdrugs第一节降血糖药物一、胰岛素及其类似物三、胰岛素增敏剂二、胰岛素分泌促进剂四、α-葡萄糖苷酶抑制剂五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂糖尿病胰岛素依赖型（Ⅰ型）—胰岛素及其类似物非胰岛素依赖型（Ⅱ型）胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂糖尿病（diabetesmellit

2、us，DM）是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖及尿糖。一、胰岛素及其类似物1.胰岛素是胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗Ⅰ型糖尿病的有效药物。人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。分成两个肽链：A链含21个氨基酸B链含30个氨基酸。药理作用临床用途理化性质白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10μm以下与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶有典型的蛋白质性质加速葡萄糖的酵解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。促进脂肪合成并抑制其分解。用于胰岛细胞受损的Ⅰ型糖尿病患者皮下注射胰岛素制剂根据其作用时间

3、的长短，可分为短、中、长效三类。2．胰岛素类似物现开发的多数胰岛素类似物均是在B链C末端28位氨基酸上置换或增加氨基酸残基，所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或长效。主要的胰岛素类似物包括：赖脯胰岛素（insulinlispro）：是将人胰岛素B28位上的脯氨酸与B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物。门冬胰岛素（insulinaspart）：将胰岛素B28位的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰岛素。甘精胰岛素（insulinglargine）：将人胰岛素的A21位天冬酰氨换成甘氨酸和在B30

4、位苏氨酸后加两个精氨酸。地特胰岛素（insulindetemir）：是将胰岛素B29位赖氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。二、胰岛素分泌促进剂(PromotertoInsulinSecretion)胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂磺酰脲类降糖药非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈第一代：甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲1．磺酰脲类（1）发展史：1955年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（carbutamide）具有更强的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类降

5、血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，后被停用。70年代研制出第二代磺酰脲类口服降糖药，如格列本脲（glibenclamide）、格列齐特（gliclazide）、格列吡嗪（glipizide）等，降糖作用较第一代更强、副作用更小，口服吸收更快。第一代磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲（tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）、乙酸己脲（acetohexamide）等。80年代出现了第三代口服降糖药，如格列美脲（glimepiride）等，特别适用于对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。（2）构效关

6、系取代基的碳原子数在3~6时，则具有显著的降血糖活性；但当碳原子数超过12时，活性消失。磺酰基芳环上取代基R，通常在对位。R为简单的取代基时，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。该取代基能影响药物的作用持续时间。脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基（R1）应具有一定的体积和亲脂性。磺酰脲类药物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。因此，该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点，如果同服，可能会使游离药物浓度水平上升。在临床联合用药时，应注意这种药物间的相互作用。（3）作用机制该类药物均能选择性地作用于

7、胰腺β细胞，促进insulin的分泌。磺酰脲类化合物与胰腺β细胞上的受体结合后，会阻断ATP敏感的钾通道；钾通道的阻断会使电压敏感的钙通道开放，而出现钙离子内流；钙离子的流入会导致β细胞分泌insulin。药物与受体结合的亲和力与降血糖作用直接相关。不同磺酰脲类化合物介导的insulin分泌模式都是相似的，但与葡萄糖介导的insulin分泌并不相同。甲苯磺丁脲tolbutamide化学名:1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲素（1-butyl-3-（p-tolylsulfonyl）urea）tolbutamide化学名:N-[2-[4-[

8、[[（环己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺（5-chloro-N-[2-[4-[[[（cyclohexylamino）carbonyl]amino]sulfonyl]phe