利尿药和口服降血糖药物

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1、第十章利尿药及合成降血糖药物Diuretics&SyntheticHypoglycemicDrugsIntroduction从磺酰胺类的化合物发展–磺胺类利尿药–磺胺类降血糖药物第一节　口服降血糖药OralHypoglycemicDrugs糖尿病DiabetesMellitus胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征–“三多一少”多尿、多饮、多食，消瘦糖尿病分类原发性糖尿病–I型糖尿病–胰岛素依赖型糖尿病–Insulindependentdiabetesmellitus）II型糖尿病–非胰岛素依

2、赖型糖尿病NIDDM–约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病–主要的治疗手段----口服降糖药口服降糖药的作用机制促进胰岛素分泌剂——磺酰脲类增加外周葡萄糖利用的药物——双胍类胰岛素分泌模式调节剂——苯丙氨酸类胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类减少肠道吸收葡萄糖的药物——α-葡萄糖苷酶抑制剂改善糖尿病并发症的药物甲苯磺丁脲Tolbutamide,D-860,甲糖宁，雷司的浓,甲磺丁脲甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺发现1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血糖反应1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作

3、为降糖药使用–因有骨髓抑制及肝毒性而停用合成由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备理化性质*酸性*鉴定酸性磺酰脲结构–可溶于氢氧化钠溶液可用酸碱滴定法进行含量测定鉴定脲在酸性液中受热易水解–析出对甲苯磺酰胺沉淀m.p.138℃硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热–产生正丁胺的臭味磺酰脲类的降糖作用机制刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性–增加胰岛素受体数量–增加胰岛素与其受体的结合减少肝糖产生–增加肌肉细胞内葡萄糖的转运–增加糖原合成酶的活性特异性地抑制胰岛β细胞上的K-ATP通道，使其关闭，β细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停止

4、内流，钙通道打开，钙离子内流，从而促进胰岛素分泌tolbutamide作用特点降糖作用较弱但安全有效–罕有急性毒性作用用于治疗轻中度II型糖尿病–尤其是老年糖尿病人注射剂用于诊断胰岛素瘤第二代磺酰脲类口服降糖药降糖作用更好、副作用更少因而用量较小glibenclamide代谢特点代谢产物:反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲–代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。代谢产物仍有生物活性–肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用优降糖那格列奈nateglinide化学名：N-（反式-4-异丙基环己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸R>S那格列奈nat

5、eglinide多晶型化合物，H型、B型和S型，其中有活性的为H型。代谢物：均为异丙基氧化产物，几乎均无活性胰岛素促进剂：与SUR-1受体结合，促进K-ATP关闭，抑制K外流，胞内Ca浓度增加，胞吐作用释放胰岛素。那格列奈nateglinide优点：对胰岛SUR-1和K-ATP通道选择性高，安全性高；快开-快闭；对血糖水平敏感，增强高血糖条件活性；对代谢更具耐受力；无去敏作用胰岛素分泌模式调节剂/餐时血糖调节剂同类物：瑞格列奈（心脏毒性高）和米格列奈（早期及轻度一线药物）罗格列酮rosiglitazone化学名：5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基

6、]-2,4-噻唑烷二酮罗格列酮rosiglitazone胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮）作用机制：激动过氧化物酶体-增殖体活化受体（PPAR），增加肝、脂肪、骨细胞等对胰岛素的敏感性，促进血糖的摄取、转运和氧化。适用于：2型糖尿病患者饮食管理和运动治疗—血糖其他药物和胰岛素欠佳盐酸二甲双胍MetforminHydrochloride1，1-二甲基双胍盐酸盐发现50s发现苯乙双胍的降糖作用陆续上市Metformin和丁福明（Buformin）–Phenformin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用–广泛使用Metformin肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病人的首选药合成由氯化二甲

7、基铵和双氰胺缩合酸碱性高于一般脂肪胺的强碱性–pKa值为12.4盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68–呈近中性鉴别显氯化物的鉴别反应加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液–3分钟内溶液呈红色双胍类的降糖机制不是促进胰岛素的分泌–与磺酰脲类不同增加葡萄糖的无氧酵解和利用–增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢–减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖–能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖–能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用吸收与代谢吸收快，半衰期短（1.5~2.8小时）很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合几乎全部