槟榔碱遗传毒理概述及毒作用机制

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1、槟榔碱遗传毒理概述及毒作用机制2005级研究生赵云霞槟榔碱遗传毒理概述槟榔碱是槟榔的主要生物碱成分。十几年来，咀嚼槟榔引起口腔黏膜炎症，口腔黏膜下纤维性变（OSF）和增加患口腔癌的危险等报导逐渐增多，槟榔的毒性引起了国内外众多学者的关注。随着研究的深入，槟榔碱被认为是槟榔产生毒性作用的主要成分。国内外关于槟榔碱毒理的研究包括遗传毒理、生殖与发育毒理、神经系统毒理，研究最多的是遗传毒理。嚼食槟榔与致癌之间的因果槟榔关系已得到了确认，槟榔碱可导致小鼠骨髓细胞和中国仓鼠肺细胞（CHO）染色体畸变，增加姐妹染色单体交换频率；使DNA分子单链断裂，

2、引起DNA损伤。遗传毒理学是研究外源性化学物质或其他环境因素致突变作用及对人体健康危害效应及其规律的科学，是毒理学的一个分支。其主要目的是研究致突变作用的机制及对人类的危害，检测发现致突变物，提出评价和预防致突变物的方法。突变是指遗传物质发生变化引起遗传信息的改变，并发生新的表型效应。致突变试验可以对有潜在危害的外源性化学物质做出预报。分析突变和致突变对于了解化学致癌性具有十分重要的意义。最受关注的致突变试验是鼠伤寒沙门菌营养缺陷型回复突变试验（Ames）。此试验用于检测化学物质的诱变性，预测其遗传危害和潜在致癌作用的可能性。它是利用一组鼠

3、伤寒沙门氏组氨酸缺陷型试验菌株测定引起沙门氏菌碱基置换或移码突变的化学物质所诱发的组氨酸缺陷型（his-）回变到野生型（his+）的试验方法。其原理是鼠伤寒沙门氏组氨酸营养缺陷型菌株不能合成组氨酸，故在缺乏组氨酸的培养基上，仅少数自发回复突变的细菌生长。假如有致突变物存在，则营养缺陷型的细菌回复突变成野生型，因此能生长形成菌落，据此判断受试样品是否为致突变物。某些致突变物需要代谢活化后才能引起回复突变，故需加入经诱导剂诱导的大鼠肝制备的S9混合液。试验菌株一般使用鼠伤寒沙门氏杆菌TA97、TA98、TA100、TA102菌株，特殊情况下选用

4、TA1535、TA1537等菌株。TA100、TA102主要用于检测可引起碱基对置换的致突变物，TA97及TA98用于检测可引起移码突变的致突变物。凡诱发回变的菌落数为自发回变菌落数的2倍或2倍以上，并有剂量反应关系，即为致突变物。致突变的机制遗传毒性致癌物引起的突变可能是由于DNA氧化损伤，直接突变作用，DNA修复保真性的改变和细胞周期调节机制的改变等。DNA氧化损伤：致突变物可以在体内产生自由基等氧化性物质使细胞受损，DNA损伤具有潜在的致突变和致癌作用。活性氧(ROS)是生物体内随氧化代谢活动不断产生，并且性质活泼的一些含氧产物，主要

5、包括超氧阴离子()，羟自由基(·OH)，过氧化氢(H2O2)，单线态氧和脂质过氧化物等。适量的活性氧是维持细胞生长和机体抗感染所必需的，但过量的活性氧可对机体造成病理生理损害。ROS是很多生理病理发生的主要参与者，包括化学致癌、老化、动脉硬化和风湿性关节炎等。它可以侵害细胞大分子以致损害细胞功能、组织而影响人体健康。人自身具有一定的解毒功能。机体内有一套完整的抗氧化系统，在正常生理条件下，自由基不断生成，又不断被清除，从而维持相对的动态平衡。当ROS产生增加，ROS清除或氧化生物大分子的损伤修复降低，或二者同时发生，就会导致“氧化应激”的产

6、生。ROS和细胞抗氧化能力之间严重的失衡就会导致各种类型生物大分子的损伤，包括DNA损伤。细胞有两套重要的防御机制来对抗“氧化应激”，一种是细胞酶系统，包括超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等；另一种是具有氧化还原性的巯基还原缓冲系统，如GSH。1、超氧化物歧化酶（SOD）是一种重要的抗氧化酶类，它对机体的氧化与抗氧化平衡起着至关重要的作用。此酶能特异催化氧自由基链中第一个超氧阴离子自由基（）生成H2O2，从而阻止由启动的自由基链锁反应，清除保护细胞免受损伤。SOD往往与消除H2O2的酶协同工作，如位于哺乳动物细胞

7、过氧化小体中的过氧化氢酶以及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）。在pH值为7.4时SOD可以使转化为H2O2的速度约增加10倍。2、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）是生物体内广泛存在的一种重要的清除H2O2和许多有机氢过氧化物的酶。它的抗氧化作用在于能催化有机过氧化物或H2O2还原生成相应的醇及水，同时氧化两分子还原型谷胱甘肽(GSH)生成一分子氧化型谷胱甘肽(GSSG)，通过这种作用可避免细胞受到过氧化损伤，并防止过氧化物进一步水解产生有害物质丙二醛（MDA）。3、谷胱甘肽(GSH)是人体细胞内自然生成的抗氧化剂。其它经由膳食摄取的抗氧

8、化剂如维生素C和维生素E在细胞内都要靠谷胱甘肽来发挥其功能及再生，GSH也是细胞色素P450代谢途径的关键基质。GSH是人体细胞最丰富的抗氧化剂，具有优良的循环再生能力。主要分为