《毒作用机制》ppt课件

《《毒作用机制》ppt课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、1毒理学TOXICOLOGY2第四章毒作用机制MechanismsforToxicity3毒理学研究的三个主要研究领域：机制毒理管理毒理描述毒理4化学暴露后毒性发展可能存在的阶段河豚毒素乙二醇组织坏死、癌症和纤维化5第四章毒作用机制第一节终毒物的形成第二节与靶分子的反应第三节细胞功能障碍第四节修复障碍第五节表观遗传机制6第一节终毒物的形成7概念：终毒物（ultimatetoxicant）是指直接与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或引起机体生物学微环境改变、导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。8终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物

2、）；而另外一些毒物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物转化为有害产物的过程称为增毒（toxication）或代谢活化（metabolicactivation）。最为多见的情况是增毒形成：亲电子、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。9毒物的转运过程——毒性发展的第一阶段吸收分布到靶器官重吸收增毒作用暴露位点皮肤、胃肠道、呼吸道注射/叮咬位点、胎盘毒物转运进入大循环前清除由靶部位向外分布排泄解毒作用终毒物靶分子（蛋白质脂质核酸大分子复合物）靶部位10终毒物主要类型：外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程称为增毒（toxication）。终毒物主要分为下列四类：亲电子

3、剂（electrophiles）自由基（freeradicals）亲核物（nucleophiles）氧化还原性反应物（redox-activereductants）111.亲电子剂的形成亲电子剂是含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。该缺电子原子中的部分或全部正电荷使其很容易通过共享电子对的方式与亲核剂中富含电子的原子反应。化学物在代谢活化时形成非离子亲电子剂。亲电子剂经常是在外源化合物被细胞色素P-450或其他酶氧化成酮类、环氧化物及芳烃氧化物、α,β-不饱和酮及醛类、醌类或醌亚胺类以及酰基卤等过程中形成的。12苯并(a)芘[benzo(a)pyr

4、ene，BaP]7,8-环氧苯并(a)芘7,8-二羟-BaP7,8-二羟基-9,10-环氧BaPP-450环氧化物水解酶(终致癌物)苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP]7,8-环氧苯并(a)芘7,8-二羟-BaP苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP]7,8-环氧苯并(a)芘7,8-二羟基-9,10-环氧BaP7,8-二羟-BaP苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP]7,8-环氧苯并(a)芘13亲电物的形成涉及许多化学物的增毒作用，这种产物常常是通过插入一个氧原子而产生，该氧原子从其附着的原子中抽取一个电子，使其具有亲

5、电性。另一种情况是共轭双键形成，它通过氧的去电子作用而被极化，使得双键碳之一发生电子缺失（即成为亲电子的）。汞氧化为二价汞离子；CrO42-Cr3+等化学键的异裂（C-O,N-O)亲电子剂的形成142.自由基形成自由基（freeradicals）是外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。自由基主要是由于化合物接受一个电子、丢失一个电子或共价键发生均裂而产生。其共同特点是：具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性极高，因而半减期极短，一般仅能以μs计，作用半径短。15自由基的来源与类型以氢为中心以碳为中心以硫为中心以氮为中心以氧为中心过渡金属离子H原子

6、（一个质子，一个原子）三氯甲基自由基CCL3•（由H抽出形成膜脂质中的碳中心自由基L•）烷留自由基R-S•苯基二肼自由基C6H5N=N•无机：超氧阴离子（O2•）羟基自由基(•OH)有机：烷氧自由基（LO•)过氧自由基（LO2•)Cu+/Cu+。Fe+/Fe+.Ti(Ⅲ)/Ti（Ⅳ）从含碳化合物抽出H原子常启动自由基的链式反应。例如，HO+能通过从膜脂质的脂肪酸侧链抽出H而启动脂质过氧化L-H+•OH-L•+H2OCCL4毒性的主要原因硫基化合物氧化时产生的活性自由基（由过渡金属促进）参与苯肼的红细胞毒性氧化应激的主要动因：-OH•十分活跃，O2-•较弱。由L

7、•与O2反应产生（LO•和LO2•);任何碳中心自由基通常迅速与O2反应产生过氧自由基。如CCL3•+O3----O2CCL3•接受和供给电子的能力使它们成为自由基反应的重要催化剂223注：O2本身是自由基；双原子氧分子有2个不配对电子，所以氧经单电子还原02-（一个不配对电子）故H2O2不是合格的自由基，虽然它能形成•OH而成为重要的氧化剂。16在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基如O2-•，和·OH，

8、而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H