《毒作用机制》PPT课件(I)

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1、第四章毒作用机制第一节概述终毒物（ultimatetoxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）相互作用或严重地改变生物学（微）环境，使整体性结构和（或）功能改变而表现出毒性作用的物质。终毒物可为机体所暴露的原化学物（母体化合物）；或其代谢产物；内源性分子；等。化学毒物产生毒性的可能途径化学毒物吸收、分布、代谢、排泄与靶分子相互作用细胞功能失调、损伤细胞修复功能失调毒性①②③毒物引起的细胞调节功能障碍：1基因表达调节障碍：转录调节障碍信号转导调节障碍细胞外信号分子，如生长因子、细胞因子、激素和神经递质改变蛋

2、白磷酸化2细胞瞬息活动的调节障碍：细胞内钙稳态的失调第二节化学毒物对生物膜的损害作用——膜毒理学生物膜组成脂质糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构：液态镶嵌模型功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障毒物对生物膜组成成分的影响蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等脂质糖毒物对生物膜生物物理性质的影响细胞膜的通透性：膜蛋白细胞膜的流动性细胞膜表面电荷：糖脂、糖蛋白质量第三节化学毒物对细胞钙稳态的影响细胞内钙稳态细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性钙稳态失调的机制一、细胞内钙稳态在细胞静息状态下细胞内游离

3、的Ca2+仅为10-7mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低至10-7mol/L，完成信息转递循环。Ca2+是体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态状，称为细胞内钙稳态。在细胞内的钙有两种类型，游离的钙离子和与蛋白质结合的钙。与钙结合的蛋白有两种类型，一是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，二是结合在可溶性蛋白质上。激动剂刺激引起细胞Ca2+动员，可调节细胞的多种生物功能，包括肌肉收缩、神经转导、细胞分泌、分化

4、和增殖。Ca2+在细胞功能的调节中起了一种信使作用，负责将激动剂的刺激信号传给细胞内各种酶反应系统或功能性蛋白。Ca2+第二信使作用的实现机制Ca2+与钙结合蛋白:如钙调蛋白(CaM)。Ca2+与cAMP：Ca2+与蛋白激酶C(PKC)、磷脂酶C(PLC)：Ca2+与离子通道二、细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性重金属离子农药四氯化碳重金属离子主要有铅和镉。铅：与Ca2+及CaM结合，激活Ca-CaM依赖酶系。高浓度时与细胞内巯基激活，可抑制Ca—CaM依赖酶系，并呈剂量依赖的双相效应。镉可使CaM含量减少。农药拟除虫菊酯为神经毒化合物可使

5、神经细胞内游离钙浓度增高，可能与其抑制Ca2+，Mg2+-ATPase、CaM和磷酸二酯酶(PEE)有关。当然，拟除虫菊酯对钙稳态的影响有复杂的机制，且与其具体化学结构有关。四氯化碳可抑制肝细胞微粒体Ca2+-ATPase，表现为肝内质网酶活性改变及钙的蓄积。其机制可能是CCl4可在肝脏氧化产生自由基，后者攻击Ca2+-ATPase上的巯基，使酶活性下降；Ca2+浓度增加，可激活某些酶，如磷酸化酶a。三、钙稳态失调的机制细胞内钙稳态的失调细胞Ca2+信号的改变在各种病理及毒理学过程中起重要的作用。在细胞受损时可导致Ca2+内流增加，

6、或Ca2+从细胞内贮存部位释放增加，或抑制细胞膜向外排出Ca2+，表现为细胞内Ca2+浓度不可控制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称为细胞内钙稳态的失调。Ca2+这种失调或紊乱，将完全破坏正常生命活动所必需的由激素和生长因子刺激而产生的短暂的Ca2+瞬变，危及细胞器的功能和细胞骨架结构，最终激活不可逆的细胞成分的分解代谢过程。中毒机制：钙稳态失调学说。钙的浓度变化，可通过下列途径造成细胞损伤：正常的激素和生长因子刺激的Ca2+信号受损钙依赖性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核酸内切酶。损伤细胞骨架损害线粒体与细胞凋亡有关第四节机

7、体内生物大分子氧化损伤一、自由基的来源与类型自由基（freeradicals）是独立游离存在的带有一个或多个不成对电子的分子、原子或离子。自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。其共同特点是：具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性极高，因而半减期极短，一般仅能以μs计，作用半径短。最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)实际上是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基如O2-••，·OH，而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态氧和次氯酸，甚

8、至还包括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物，因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基团。自由基在生物体内的来源细胞正常生理过程产生（线粒体；过氧化物酶体；等）化学毒物在体内代谢过程产生。许多外来化合物可通过各种不同