《调血脂药物》PPT课件

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1、第七节　调血脂药物LipidRegulators高血脂?发福?心脑血管疾病?肥胖–使仪态不美，丧失自信?严重危及生命健康概述1、血脂：胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂蛋白2、脂蛋白：乳麋微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)VLDL↑、LDL↑---引起动脉粥样硬化HDL↑----有利于防止动脉粥样硬化3、高血脂症:胆固醇>5.7mmol/L甘油三脂>1.7mmol/L动脉粥样硬化------冠心病、中风50%通过阻断内源性胆固醇的生物合成或促进胆固醇、甘油三酯的代谢，达到降低两者在血浆中的浓度的目的。

2、1.胆固醇过高时，皮肤上会鼓起小肿疮，其表面光滑，呈黄色。多长在眼皮、胳膊肘、大腿、脚后跟等部位。2.中性脂肪过高时，皮肤上会出现许多小指头大小的柔软的小痘状物，淡黄色，主要长在背、胸、腕、臂等部位，不痛不痒。3.手指叉处如果变成黄色，表示体内的胆固醇和中性脂肪都过高。4.腿肚子抽筋，并经常感到刺痛，可能是胆固醇积存在腿部肌肉里引起的。5.肥胖者胆固醇积于肝脏内会引起肝肿大，在深呼吸时可触到肝脏的下边缘。6.睑黄疣是中年妇女的血脂增高的信号。调血脂药物分类?（一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物–羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂–植物固醇类–胆汁酸结合

3、树脂?（二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物–烟酸类–苯氧乙酸酯类降胆固醇类药物作用机制和部位降甘油三酯类药物作用机制和部位主要学习内容一、降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂–洛伐他丁二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物苯氧烷酸类药物–吉非罗齐?三、烟酸及其衍生物–烟酸一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂?洛伐他丁、美伐他丁、辛伐他丁、普伐他丁，都是2-甲基丁酸萘酯衍生物。限速酶内源性胆固醇在细胞质中完成–由乙酸经26步生物合成洛伐他丁LovastatinLovastatin[1S-[1α(R),3α,7β,8β(2S,4S)8

4、αβ]]-2-甲基丁酸1,2,3,7,8a-六氢-3,7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃a-2-)乙基]-1-萘酯Discovery20世纪50-60年代胆固醇是引发冠心病的主要危险因子1971年，AkiraEndo因许多微生物生长需要胆固醇，假想可以寻找微生物产物或许可以降低人体血浆胆固醇含量1976年，康帕定（Compactin，美伐他汀）桔青霉菌的培养提取物–抑制HMG-COA还原酶，能明显降低血浆胆固醇红曲霉素，土曲霉素培养液1980年，临床实验1987年，上市1978年，Lovastatin（洛伐他丁）默克得到C

5、ompactin的活性代谢物普伐他汀?Lovastatin的甲基化衍生物Simvastadin?对药物的疗效和作用机制进行了研究1998销售排行?2辛伐他丁3976.1（M$)?7阿托伐他丁钙2200.0（M$)?11普伐他丁钠1643.0（M$)?33普伐他丁940.0（M$)?45洛伐他丁745.0（M$)重磅炸弹！2004年，该类药物全球销售量200亿美元理化性质?1、氧化Lovastatin结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应?生成二酮吡喃衍生物理化性质P1562、水解内酯环能迅速水解–产物羟基酸，为较稳定化合物–水解反应伴随

6、的副反应则较少体内活化?Lovastatin是前药–在体内水解为羟基酸衍生物–成为（羟甲戊二酰辅酶AHMG-CoA）还原酶的有效抑制剂?Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物药理作用?可竞争性抑制HMG-CoA还原酶–选择性高–能显著降低LDL水平–并能提高血浆中HDL水平作用机制?当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成?同时细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低?因为肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应

7、减少Lovastatin的构效关系以乙基为好，可为乙烯基侧链酸改变，活性保持甲基可以用-OH等代替，保持活性可由苯环、萘环、茚环、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚、喹啉等置换活性必需同类药：辛伐他汀Merck同类药：普伐他丁发展方向?天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应?化学结构复杂–异构体多,合成不易?开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂寻找提升HDL的药物（预防+治疗！）暂停销售西立伐他汀钠“拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药?对其在美国致人死亡事件，公司解释–美国患者在服用“拜斯亭”同时，还使用了降低甘油三脂的药物

8、“吉非罗齐”–同时使用可能导致横纹肌溶解–而这一危险的用药方式在的使用说明中被明确禁止–在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂二、影响