抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论

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1、抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论王海学彭健国家食品药品监督管理局药品审评中心抗肿瘤创新药的研发现状和特点国内外新技术指导原则的介绍非临床评价技术要求的总体考虑国内抗肿瘤新药评价中的考虑要点结语抗肿瘤创新药的研发现状和特点恶性肿瘤疾病的发病率不断上升城市居民前十位死因：恶性肿瘤、脑血管病、心脏病、呼吸系病、损伤及中毒、内分泌营养和代谢疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神经系病、精神障碍，前十位合计占死亡总数的90.4％（来自卫生部2006年报告）目前我国恶性肿瘤发病率男性为130.3－305.4/10万

2、人，女性为39.5－248.7/10万人。男性前十位（占86％）分别为肺癌、胃癌、肝癌、结肠/直肠癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、脑肿瘤。女性前十位肿瘤（占82％）分别为乳腺癌、肺癌、结肠/直肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宫癌、脑肿瘤。(来自第十届全国临床肿瘤学大会,2007)抗肿瘤创新药的研发现状和特点新药品种数量多、类别多研发和上市数量仅次于抗感染药物类别：分子靶向制剂（如酪氨酸激酶抑制剂的VEGF、EGFR、血管生成抑制剂等）细胞毒类（如微管抑制）免疫调节类抗肿瘤创新药的研发现状

3、和特点研发和评价的特殊性临床需求及其特殊性药物结构、类型和作用特点与常规药物评价技术要求的不同国内外关于抗肿瘤非临床研究的技术要求细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则，2006。http://www.cde.org.cn/zdyzNonclinicalevaluationforanticancerpharmaceutics.ICHS9，2008年11月ICHS9国内适用范围仅适用于治疗晚期或进展期癌症患者的药物（不论其给药途径如何），包括小分子和生物技术药物。细胞毒类抗肿瘤药物涉及试验内容药理机制安全性有

4、效性安全性药代动力学毒性试验内容安全药理学一般毒理学遗传毒性生殖毒性致癌性免疫毒性药代动力学安全药理学急性毒性长期毒性局部刺激性遗传毒性生殖毒性致癌性毒代动力学ICHS9国内支持临床人体首次用药的起始剂量临床试验中的剂量递增和最高剂量支持起始临床试验的毒理学研究的时长和方案支持继续临床研发和上市的毒理学研究的时长药物的联合应用支持在儿童群体中试验的非临床研究关于临床试验起始剂量关于临床适应症其它考虑结合药物脂质体产品药物代谢产物评价杂质评价脂质体制剂临床方案非临床研究方案（ICHS9）非临床研究要求（国内）支持

5、初始临床（I、II）每3周一次单剂应在临床试验前完成啮齿类和非啮齿类动物连续给药至少2个给药循环或4周的重复给药试验。虽然申请人在临床I/II期试验中常常会探索不同的给药方案，但原则上，支持受试物进行I/II期临床试验的长期毒性试验的给药期限不应短于临床试验周期，给药间隔不能长于临床试验中的最短给药间隔。每天一次，持续3天，每3周重复一次每天一次，持续3天每天一次，持续5～7天，隔周重复一次每天一次，持续5～7天，隔周进行（2剂周期）每2周一次2剂，间隔14天每周一次，持续3周，间隔1周每周一次，持续3周每周两

6、次或三次每周两次或三次，持续4周每天一次，连续进行每天一次，持续28天支持III期临床和上市在开始III期研究前应提供按照计划临床方案进行的为期3个月的重复给药试验结果。对于大多数抗肿瘤药物来说，认为为期3个月的非临床研究足以支持产品上市。在III期临床试验前，申请人应完成给药期限通常为6~8个给药循环或6个月的重复给药毒性试验，试验的给药频率应尽量与拟定的III期临床试验用药频率相同。国内外技术要求的一致性根据新药研发总体流程，开展新药非临床研究根据临床开发阶段选择非临床试验项目长毒试验周期密切结合临床开发阶

7、段来考虑抗肿瘤新药非临床试验更强调Casebycase国内外关于抗肿瘤非临床研究的技术要求非临床评价技术要求的总体考虑临床开发方案是评价的基础（进入临床时）同一药物不同临床开发模式时的非临床研究要求不同,如AP－4健康受试者Vs患者每周1次Vs每2周1次Vs每3周1次单用vs联合用药非临床评价技术要求的总体考虑临床前研究与评价需结合临床适应症和药物特点如新药概况药效学安全性药代/毒代对临床试验的支持性国内抗肿瘤新药非临床评价的考虑要点临床方案受试者对象用药方案（起始剂量、剂量递增、剂量间隔）不良反应监测初步疗效

8、评价指标药代研究国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点有效性体外试验体内试验联合用药耐药株或模型作用机制研究和评价指标国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点安全性研究目标评价要点潜在毒性反应及其靶器官量效关系和时效关系最大耐受剂量可逆性是否为药理作用的放大？药物相关的？毒理学意义和临床意义？是否可控？国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点药代、毒代以暴露量评价有效性和安全性基本的药代参数，及其对人