抗生素备课第二章抗生素的作用机制

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1、第二章抗生素的作用机制研究机制目的：在分子水平上认识抗生素的作用原理和选择性毒性作用，为抗生素的临床应用提供理论依据，推动新抗生素的研究从随机筛选转向理性筛选。原始作用点：抗生素进入菌体内，最初作用于细菌的构造或代谢系统。包括：细胞壁的合成、核苷酸和核酸的合成、蛋白质合成，能量代谢。第一节抑制细胞壁合成的抗生素作用于细胞壁的抗生素有较好的选择性毒性肽聚糖是细胞壁主要成分，肽聚糖由N-乙酰胞壁酸（Mur-NAc）、N-乙酰葡萄糖氨和肽组成。金黄色葡萄球菌细胞壁肽聚糖的结构一、β-内酰胺类抗生素主要作用于细胞壁肽聚糖合成系统对繁殖期细菌有杀菌作用，

2、对静止期细菌无作用。14C青霉素标记实验证明细菌中有一些能与青霉素结合的蛋白，称为青霉素结合蛋白（PBP），它是一些与细菌细胞壁合成有关的酶（转肽酶、D-Ala-羧肽酶）。转肽反应包括两个步骤：1、转肽酶与酰基-D-丙氨酰-D-丙氨酸共体底物形成酰基-D-丙氨酰酶中间体，同时释放出一分子D-丙氨酸；2、然后这个中间体将酰基D-丙氨酰基团转给一个游离氨基酸的受体底物。青霉素抑制转肽酶机制：青霉素与肽聚糖末端的D-Ala-D-Ala的结构相似，替代底物与酶的活性中心结合。（如图）这两者都有高度反应性的酰胺键而与转肽酶作用二、糖肽类抗生素万古霉素、泰

3、古霉素（替考拉宁）和瑞斯托菌素是糖肽类抗生素，主要是抑制细菌肽聚糖的合成，作用于细菌细胞壁合成中的脂环。（如图）三、其他类抗生素（1）杆菌肽杆菌肽是环肽类抗生素，抗G+球菌，作用于细菌肽聚糖合成的脂环上，抑制了如下反应PP-lipidP-lipid+Pi(2)磷霉素作用于G+与G-，在细菌肽聚糖合成过程中，抑制UDP-Glc-NAc-丙酮酸转移酶磷霉素的化学结构与磷酸烯醇式丙酮酸相似。(3)D-环丝氨酸，邻甲氨酰-D-丝氨酸环丝氨酸的结构与D-丙氨酸相似，作为D-丙氨酸的拮抗物而抑制肽聚糖的合成。抑制反应如下：L-Ala消旋酶D-Ala合成酶D

4、-Ala-D-Ala第二节作用于细胞膜的抗生素一、多肽类抗生素多黏菌素B、黏菌素和短杆菌肽S等均为环肽类抗生素，前两者对G-杆菌及绿脓杆菌有杀菌作用，后者对G+有作用。可损伤细胞膜，引起胞内各种物质的外漏，细菌死亡。机制：多黏菌素与G-杆菌外膜的脂多糖和内膜的酸性磷酸脂结合，活化磷酸脂酶，引起脂质分解。杆菌肽主要引起电子传递系统与氧化磷酸化的解偶联。不但作用于原核也作用于真核细胞膜，所以选择毒性较差。二、多烯类抗生素有两性霉素B、制霉菌素A等。只作用于真菌和原虫的细胞膜，使钾离子等胞内成分漏出。对细菌细胞膜无作用。机制：真菌细胞膜上存在固醇，而

5、细菌细胞膜中没有。两性霉素B与真菌细胞膜中固醇结合，损伤细胞膜通透性，引起一些物质如K+、氨基酸、核苷酸等外漏，影响细胞正常代谢，抑制真菌生长。哺乳动物细胞膜中含有的是胆固醇，而真菌为麦角固醇，两性霉素B对后者的亲和力高于前者，因此它有一定差异毒力。三、离子载体抗生素能在分子内部螯合金属离子,形成配位结合的脂溶性化合物,有助于离子通过细胞膜的抗生素,统称为离子载体抗生素。作用是扰乱细胞膜的离子运输。如缬氨霉素易螯合K+，但不能用Na+替代K+，它与K+形成缬氨霉素-K+复合体，有效地屏蔽了分子内部的亲水基团，而使分子的四周呈疏水性。因此复合替能

6、从膜的一侧运输至膜的另一侧。莫能霉素螯合Na+。第三节抑制蛋白质合成的抗生素氨基糖苷类、四环类、氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等许多抗生素的原始作用点都是蛋白质的合成系统。一、抗生素与核糖核蛋白体的结合50S亚基：氯霉素、大环内酯类、林可霉素30S亚基：四环素、链霉素、春日霉素50S与30S亚基：卡那霉素、庆大霉素、新霉素二、蛋白质的合成过程与抗生素的作用蛋白质合成过程分为起始、肽链延长和终止三个阶段1、抑制起始反应如春日霉素抑制30S复合物的形成，选择性抑制起始反应，对延长肽链的反应几乎无作用。2、抑制肽链延长过程如：四环素抑制氨基酰-tRN

7、A与核糖体A座的结合。3、抑制蛋白质合成的终止反应氯霉素、林可霉素等抑制肽转移酶(阻断肽与tRNA的结合），阻断了终止反应。三、抑制蛋白质合成的抗生素1、氯霉素作用于细菌的核糖体50S亚基的L16蛋白质，23SrRNA，抑制肽转移反应。2、大环内酯类抗生素细菌核糖体的50S亚基的L16蛋白质，23SrRNA，抑制肽转移反应，阻断蛋白质合成。3、四环类细菌的核糖体对四环类抗生素的敏感性比动物核糖体高100~1000倍。所以这类抗生素有较好差异毒力。4、氨基糖苷类以抑制蛋白质合成的起始反应为主，作用机制较为复杂第四节抑制核苷和核酸的合成一些抗生素抑

8、制核苷的生物合成和核酸的聚合作用，多数是抗肿瘤，也有一些是抗细菌的，如利福霉素、新生霉素。利福霉素：抑制细菌的RNA多聚酶，但对动物的RNA多聚酶几乎