抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究

《抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究胺碘酮（Amiodarone）20世纪60年代曾用于治疗心绞痛，1969年用于抗心律失常，属于第III类抗心律失常药，曾经因毒副作用而一度减少了使用，后来经过大量动物实验和临床观察，发现它比其他抗心律失常药更安全有效而于90年代末重新广泛用于临床。胺碘酮的化学结构常用其盐酸盐。属苯并呋喃类衍生物。本药含有较高浓度碘100mg胺碘酮相当于元素碘47.2mg药代动力学-吸收胺碘酮口服吸收不完全，单次口服与静脉给药相比，平均生物利用度为50%（35-65%）。食物可以提

2、高胺碘酮的口服吸收程度和吸收速率。30名男性健康受试者空腹和进食后口服单剂量胺碘酮片剂600mg的药代动力学血浆峰浓度药时曲线下面积达峰时间(Cmax)μg.L-1(AUC)μg.h.L-1(tmax)h空腹380±19614000±59207.1±1.4进食1400±583(3.8倍)33000±11000(2.4倍)4.5±1.3h药代动力学-吸收胺碘酮的主要代谢物去乙基胺碘酮（desethylamiodarone）的吸收也受食物影响，但不如胺碘酮明显。空腹和进食后口服单剂量胺碘酮片剂600m

3、g其代谢物的药代动力学Cmax（μg.L-1）AUC（μg.h.L-1）tmax（h）空腹75.8±25.617700±525017±17进食99.7±21.2（36%）27500±6640（57%）16±11可能是食物通过增加胆汁的分泌而提高了胺碘酮片剂在消化道内的崩解速率。口服后3-7h血药浓度达峰值，约1个月可达稳态。4-5d开始起效，5-7d达最大作用，停药后作用可持续8-10d，偶可持续达45d。静注后5min起效，停药后可持续20min-4h。药代动力学-分布胺碘酮的蛋白和脂肪结合率较

4、高，蛋白结合率大于98%。在组织内可以迅速分布，静脉给药后，血药浓度30-45min内较Cmax下降10%。胺碘酮和去乙基胺碘酮都具有很高的脂溶性。浓集于细胞膜，尤其是脂肪细胞、肺和心脏。药物在心肌中的浓度约比血浆浓度高50倍，脂肪组织中的浓度则比血浆浓度高出500倍。动物实验大鼠组织中胺碘酮的含量剂量组织中药物浓度（μg.mg-1）（mg.kg-1）血浆心脏肺脂肪单剂量1001.241.7329.01多剂量505dx5w0.971.417.6365.1药代动力学-分布临床试验9名原发性扩张型心肌

5、病患者快速静脉注射胺碘酮150mg，通过右心室心内膜活检组织测定胺碘酮的含量，注射后胺碘酮迅速在心肌中蓄积，（2.5±1.2）min（2-5min）时心肌的药物含量为（95.7±67.4）μg.g-1（16-175），心肌/血浆药物浓度比值为5.05±5.01，药代动力学-分布临床试验8名原发性扩张型心肌病、终末期心力衰竭、需心脏移植患者的血浆和心脏组织中胺碘酮和去乙基胺碘酮含量进行测定，胺碘酮的平均累积药量为91g，平均血药浓度为0.68μg.ml-1；去乙基胺碘酮的血浆浓度为0.84μg.ml

6、-1。药代动力学-分布药代动力学-分布临床试验利用患者移植出的心脏测定心肌组织标本、心外膜脂肪组织等胺碘酮、去乙基胺碘酮的含量。组织中胺碘酮、去乙基胺碘酮的含量（μg.g-1）心房肌心室肌心外膜脂肪胺碘酮13.213.0105去乙基胺碘酮28.340.832组织中胺碘酮的含量很高，分别约是心肌中药物含量的10倍、血浆中药物浓度的150倍。药代动力学-代谢胺碘酮主要在人体肝脏通过细胞色素氧化酶（Cytochrome,CYP）CYP3A4、CYP2C8、CYP1A2、CYP2D6和CYP2C19转化为

7、去乙基胺碘酮而被消除。药代动力学-代谢人体的CYP存在多态性例如肝脏中CYP2C8有CYP2C8*1（野生型）、CYP2C8*3和CYP2C8P404A等3种类型，其中，CYP2C8*1和CYP2C8*3对胺碘酮的代谢能力相似，而CYP2C8P404A的代谢力明显低于YP2C8*1。去乙基胺碘酮的药理作用与母药相似，并且蛋白结合率高，主要集中于心脏。一些实验表明，胺碘酮的抗心律失常作用是由于去乙基胺碘酮在体内蓄积产生的。药代动力学-代谢胺碘酮静脉给药的生物转化率非常低。给狗冠状动脉前降支内持续输注

8、胺碘酮（0.139mg.min-1）心室肌药物含量（μg.g-1）胺碘酮15min5.95±7.710h188.9±134.1去乙基胺碘酮15min0.11±0.2610h2.97±4.45药代动力学-代谢男性健康受试者口服胺碘酮片剂单剂量组：800mg，20例多剂量组：短期连续600或800mg，16例tmax(h)Cmaxmg.L-1单剂量组胺碘酮5.2±1.50.764±0.383(6.1倍)去乙基胺碘酮8.6±3.2(1.7倍)0.126±0.071多剂量组胺碘酮4.6±1