西格列他钠的体外代谢

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1、中国药理学与毒理学杂志２００７年４月；２１（２）：１２４－１３０·１２４·ＣｈｉｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌ２００７Ａｐｒ；２１（２）：１２４－１３０西格列他钠的体外代谢闫亮平，窦桂芳，朱晓霞，甘慧，孙文种，孟志云（军事医学科学院野战输血研究所药物代谢与药代动力学研究室，北京１００８５０）摘要：目的研究拟治疗２型糖尿病的创新化合物萄糖输出减少，血糖明显下降和胰岛素水平的降低。西格列他钠（ｃｈｉｇｌｉｔａｚａｒ）的体外代谢速率、代谢酶和西格列他钠增加胰岛素敏感性的同时还具有减少甘代谢转化，为临床应用提供参考。方法采用高效油三酯和游离脂肪酸水平、增加高密度脂蛋白、改善液

2、相紫外检测（ＨＰＬＣＵＶ）的方法测定肝微粒体孵血脂紊乱、保护大血管、保护胰岛β细胞等作用，另育液中西格列他钠的浓度，用特异性抑制剂的方法外，西格列他钠不会产生导致体重增加的副作用。分析化合物的代谢酶，用大鼠肝微粒体体外研究西该化合物很可能成为一个新的胰岛素增敏剂，现已格列他钠可能的代谢产物和代谢途径。结果建立进入二期临床阶段。其结构见图１。了可靠的测定大鼠肝微粒体中西格列他钠的ＨＰＬＣ分析方法；体外半衰期方法求得西格列他钠的ｔ１／２为－１－１２７．２ｍｉｎ，固有清除率（Ｃｌｉｎｔ）为５０．９ｍＬ·ｍｉｎ·ｇ蛋白；代谢酶研究表明，西格列他钠主要被Ｐ４５０酶中的ＣＹＰ３Ａ亚型

3、代谢；西格列他钠在大鼠肝微粒体中的代谢主要为羟基化和Ｏ脱烷基化，采用ＬＣ／ｎＭＳ分析共发现了８个代谢物。结论西格列他钠是代谢活跃的化合物，有必要研究代谢产物的活性及临床注意药物相互作用。Ｆｉｇ１．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｃｈｉｇｌｉｔａｚａｒ．关键词：西格列他钠；药代动力学为深入了解该药的代谢性质，指导临床合理用中图分类号：Ｒ９６９．１，Ｒ９７７．１５药，本试验对西格列他钠进行了系统的体外代谢研文献标识码：Ａ究，包括：西格列他钠在大鼠肝微粒体孵育液中的代文章编号：１０００３００２（２００７）０２０１２４０７谢稳定性、代谢酶、代谢途径及可能的代谢产物。西格

4、列他钠（ｃｈｉｇｌｉｔａｚａｒ）曾用名西格列羧，是我１材料与方法国有自主知识产权的拟治疗２型糖尿病的创新化合物，其可增加胰岛素敏感性、降低血糖和改善其他代１．１药品与仪器谢综合征的药理作用已经在离体与整体多种试验模西格列他钠标准品，批号２００３１０２２，纯度为型上得到证实。药效学试验显示，胰岛素敏感性的９８．６％，由深圳微芯生物科技有限公司提供。非那增加表现为骨骼肌对葡萄糖的摄取增加，肝脏的葡西丁（ｐｈｅｎａｃｅｔｉｎ，Ｐｈｅ；抑制ＣＹＰ１Ａ２）；二乙基二硫代氨基甲酸（ｄｉｅｔｈｙｌｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍｉｃａｃｉｄ，ＤＤＣ；抑制收稿日期：２００６０４１７接受日期：２０

5、０６０９１１ＣＹＰ２Ｅ），购自比利时的Ａｃｒｏｓ公司。醋竹桃霉素基金项目：国家自然科学基金资助项目（３０３７１６６９）；北（ｔｒｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ，ＴＡＯ；抑制ＣＹＰ３Ａ），α萘黄酮（α京市科技计划项目（Ｚ０００４１０５０４１３１）；国际科技合作重点项ｎａｐｈｔｈｏｆｌａｖｏｎｅ，αＮＡＰ；抑制ＣＹＰ１Ａ２），奎尼丁目（２００５ＤＦＡ３００８０）（ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ，Ｑｕｉ；抑制ＣＹＰ２Ｄ１），磺胺苯吡唑（ｓｕｌｆａ作者简介：闫亮平（１９７８－），男，硕士，主要从事药物代谢动力学研究工作。ｐｈｅｎａｚｏｌｅ，Ｓｕｌｐ；抑制ＣＹＰ２Ｃ６），奥芬那君（ｏｒｐ

6、ｈｅｎａｄｒｉｎｅ，ＯＲＰＨ；抑制ＣＹＰ２Ｂ），西咪替丁（ｃｉｍｅｔｉ联系作者Ｅｍａｉｌ：ｍｅｎｇｚｈｉｙｕｎ＠ｖｉｐ．１６３．ｃｏｍＴｅｌ：（０１０）６６９３１９９３Ｆａｘ：（０１０）６６９３２９５１ｄｉｎｅ，ＣＭＴＤ；抑制ＣＹＰ２Ｃ１１），购自美国的Ｓｉｇｍａ公中国药理学与毒理学杂志２００７年４月；２１（２）·１２５·－１－１司。酮康唑（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ，ＫＥＴ；抑制ＣＹＰ３Ａ），购自ｍｍｏｌ·Ｌ，Ｇ６ＰＤＨ１．０ｋＵ·Ｌ，ＮＡＤＨ０．５ｍｍｏｌ·－１－１－１南京第二制药厂。无水乙醇（ｅｔｈａｎｏｌ，抑制Ｌ，ＭｇＣｌ２５ｍｍｏｌ·Ｌ，肝微粒体蛋白０．５ｇ

7、·Ｌ，一ＣＹＰ２Ｅ），购自北京化工厂。定浓度的西格列他钠（ＤＭＳＯ溶解，反应体系中的量－１Ａｇｉｌｅｎｔ１１００高效液相色谱分析仪，配有小于０．２％）。用０．１５ｍｏｌ·Ｌ的磷酸缓冲液将反Ｇ１３１１Ａ四元泵、Ｇ１３１３Ａ自动进样装置、Ｇ１３１４Ａ可应体系稀释到０．５ｍＬ，于３７℃水浴中孵育振荡６－１调波长ＵＶ检测器、Ｇ１３１６Ａ柱温箱、真空脱气机及ｍｉｎ（转速６０ｒ·ｍｉｎ），立即取出放入冰浴内终止反［３］Ａｇｉｌｅｎｔ化学工作站。购自美国的安捷伦公司。应。该孵育条件适用于体外代谢动力学、代谢酶ＬＣＱＡ