载药微球在肝癌经动脉化疗栓塞治疗中的应用研究新进展

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1、中华医学杂志２０１６年２月２３日第９６卷第７期ＮａｔｌＭｅｄＪＣｈｉｎａ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２３，２０１６，Ｖｏｌ．９６，Ｎｏ．７・５８９・・综述・载药微球在肝癌经动脉化疗栓塞治疗中的应用研究新进展杨雪玲于海鹏郭志近年来，经导管动脉化疗栓塞（ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒａｒｔｅｒｉａｌ释放药物的特性，并能够保持较低的血浆药物浓度，在降低ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ，ＴＡＣＥ）在肝癌治疗领域起到了重要推动药物所致的栓塞不良反应方面具有明显优势。［７］作用。新型栓塞材料———载药微球，具有缓释抗肿瘤药物的关于有效剂量，体外研究提示局部阿霉

2、素浓度［１］能力，备受临床关注。本文将载药微球在肝癌ＴＡＣＥ治疗０．９７μｍｏｌ／Ｌ可抑制５０％的肝癌细胞增殖；局部药物浓度［８］中的应用研究新进展作一综述。３．０６μｍｏｌ／Ｌ可诱导５０％的肝癌细胞死亡。Ｎａｍｕｒ等观一、概述察了６例行ＤＣ－Ｂｅａｄｓ栓塞后行肝移植患者离体肝脏的药物载药微球（ｄｒｕｇ－ｅｌｕｔｉｎｇｂｅａｄｓ，ＤＥＢｓ），由聚乙烯醇和２－分布，用药８ｈ后肝脏局部药物浓度达５．０μｍｏｌ／Ｌ，９～１４ｄ丙烯酰胺基－２－甲基丙磺酸聚合而成，通过静电吸附药物。（２．１０μｍｏｌ／Ｌ）仍可发挥抑制效应，提示ＤＥＢｓ能够使化疗

3、目前主要有ＤＣ／ＬＣ－Ｂｅａｄｓ®（Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅｓ，英国）和药物在局部发挥抗肿瘤效应。ＨｅｐａＳｐｈｅｒｅ®／ＱｕａｄｒａＳｐｈｅｒｅｓ（ＢｉｏＳｐｈｅｒｅＭｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，美三、载药微球的临床研究进展国）两类。ＤＣ／ＬＣ－Ｂｅａｄｓ®主要有１００～３００、３００～５００、Ⅰ／Ⅱ期临床研究已证实ＤＥＢ－阿霉素的安全性，１５０ｍｇ［２］５００～７００、７００～９００μｍ几种规格；而Ｈｅｐａｓｐｈｅｒｅ®主要阿霉素仍未见明显剂量限制毒性。关于ＤＥＢ－ＴＡＣＥ的临床有５０～１００、１００～１５０和１５０～２００μｍ几种规

4、格。疗效是否优于ｃＴＡＣＥ，目前已有不少研究报道（表１），但研ＤＣ－Ｂｅａｄｓ®可负载阿霉素、伊立替康等药物，１ｍｌ可负究结论不尽一致。分析原因：这些研究多为小样本临床研载４５ｍｇ阿霉素。ＨｅｐａＳｐｈｅｒｅ®可负载阿霉素、伊立替康、顺究，来自不同国家和地区，临床分期、肝功能分级、肿瘤直径、［２］铂、奥沙利铂等正电荷药物，２５ｍｇ可负载７５ｍｇ阿霉素。微球大小、化疗药物和剂量、观察指标均不尽相同，因此研究二、药代动力学结论也不尽相同。尽管部分研究认为ＤＥＢ－ＴＡＣＥ疗效ＤＣ－Ｂｅａｄｓ®在药物释放过程中保持球形，而ＨｅｐａＳｐｈｅｒｅ®

5、ｃＴＡＣＥ，但研究设计上存在一些不足，影响研究结果可信性，［２］［９］［１０－１３］在药物释放后部分微球完整性受到破坏。粒径大小和药如组间肿瘤大小异质性大、化疗药物不同。回顾性［１４］物本身性质均可影响药物释放。以２５ｍｇ／ｍｌ为例，７００～研究发现两种ＤＥＢｓ（ＤＣ－Ｂｅａｄｓ®和ＱｕａｄｒａＳｐｈｅｒｅｓ）的疗［３］９００μｍ微球释放速度明显慢于１００～３００μｍ微球；在盐效与不良反应无明显差异。［１５－１８］溶液中，阿霉素可持续释放１周以上，而伊立替康可在数小随后，多篇荟萃分析综合比较ＤＥＢ－ＴＡＣＥ和［１５］［１７］时内被完全释

6、放。ｃＴＡＣＥ的疗效。Ｈａｎ等和Ｋｏｄａｍａ等发现载药微球在［４］［１６］动物研究显示，与单纯动脉给药比较，ＤＣ－Ｂｅａｄｓ可使疾病控制、并发症控制等方面并不具优势，但Ｈｕａｎｇ等发血浆阿霉素浓度降低８２％，肿瘤局部药物浓度在３ｄ时达到现ＤＥＢ－ＴＡＣＥ在１和２年生存率明显升高。值得注意的是，［５］高峰，并维持至７～１４ｄ。Ｖａｒｅｌａ等证实，与传统化疗栓塞４篇荟萃分析分纳入不同的研究，采用了不同评价指标，并（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌＴＡＣＥ，ｃＴＡＣＥ）比较，ＤＥＢ－ＴＡＣＥ可明显降低未对临床分期、微球大小、肝功能分级进行分层分析，存

7、在诸［６］最大血药浓度（Ｃｍａｘ）和曲线下面积（ＡＵＣ）。Ｓｏｔｔａｎｉ等研多不足。载药微球是否真正带来临床获益，尚需大样本多中究发现，肝癌患者行ＴＡＣＥ治疗后５ｍｉｎ阿霉素Ｃｍａｘ达到心前瞻性随机对照研究提供高级别循证医学证据。最高，在随后的２ｈ内迅速下降，之后维持在较低水平，持续四、载药微球栓塞并发症释放至２４ｈ以上。值得注意的是，ＤＣ－ｂｅａｄｓ®栓塞后平均载药微球并发症发生率为４．２％～１１．４％，包括胸腔积［２２，２６］Ｃｍａｘ、ＡＵＣ和半衰期均高于ＨｅｐａＳｐｈｅｒｅ®栓塞。液、胃溃疡出血、肝衰竭、胆管炎及脓肿形成及肝破［２

8、７］［２８］［２９］综上，二者载药后药代动力学基本一致，均表现出持续裂、急性肺损伤和胆瘘等急性严重并发症。因载药微球栓塞后形成永久性动脉栓塞，应谨慎选择适应证，严格ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓ