《毒物动力学》PPT课件

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1、第三节毒物动力学（Toxicokinetics）概述1.定义：毒物动力学是以速率论的观点出发，用数学模型分析和研究外源化学物数量在生物转运和转化过程中的动态变化规律。教材61页毒物动力学（toxicokinetics）是研究机体对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的量。毒物效应动力学（toxicodynamics）研究在靶器官中化学毒物或其活性代谢物与大分子（靶分子）的作用，及其所引起的局部的或整体的毒性效应。概述2.目的：①有助于毒理学研究的设计（如剂量和染毒途径）；②通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研究，解释毒作用机制；③确定有关剂量

2、、分布、代谢和消除的参数，用以进行对人的危险性评价。教材61页（一）时量曲线血浆毒物浓度随时间变化的动态过程，可用时量关系来表示。在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物浓度时间曲线（concentration－timecurve），简称时量曲线。时量曲线可定量的分析毒物的体内动态变化。毒物的ADME过程是同时进行的。时量曲线实际上是吸收、分布速率和消除速率的代数值。非静注染毒的时量曲线可分为三个期：潜伏期（latentperiod)-染毒后到开始出现毒作用的一段时间，毒物的吸收和分布过程持续期(persistentperiod)-毒

3、物持续有害浓度的时间，其长短与毒物的吸收及消除速率有关残留期(residualperiod)-体内毒物已降到有害浓度以下，但尚未从体内完全消除。残留期的长短与消除速率有关静注染毒的时量曲线一般无潜伏期。血毒物浓度一、经典毒物动力学基本理论：速率论和房室模型。基本思想：外源化学物的血液或血浆浓度与其组织中的浓度保持动态平衡，血浆浓度的变化可以反映组织中的浓度变化。研究的核心问题：时间与毒物水平的关系——时量曲线教材61页房室模型（compartmentmodel）是用来描述毒物在体内的分布情况，房室模型是假设机体象房室，毒物进入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为一室开放

4、模型、二室开放模型或多室开放模型。化学毒物内转运的速率过程分为一级、零级和非线性。（一）基本概念1、速率类型：按化学物在体内转运或转化的速率不同分：（1）一级速率过程（firstorderrateprocess）概念：指毒物在机体内某一瞬间的变化速率与其瞬间含量的一次方呈正比。公式：dc/dt=-KeCdc/dt为毒物浓度随时间的变化率Ke为速率常数C为体内毒物浓度多数毒物在体内过程符合一级速率过程。特点**：毒物任何时间的消除速率与毒物该时间在体内的量成正比。血浆浓度的对数值对时间作图可得一直线。毒物的半减期恒定，不因毒物本身数量、染毒途径或方式而发生变化。血浆和其他组织的毒物

5、浓度以单位时间某恒定分值减少，即恒比衰减。（2）零级速率过程(zeroorderrateprocess)概念：当化合物的量超过机体的转运能力时，它们的转运速度与其本身数量无关，即转运速度与化合物数量的零次方呈正比。公式：dc/dt=-Ke说明毒物在体内随时间变化速率过程与毒物浓度无关。部分需要载体转运或限速酶代谢的毒物的体内过程符合零级速率。特点**：血浆浓度对时间作为一直线；毒物在任何时间的消除速率是一常数，为恒量衰减，半减期与体内毒物量无关；毒物半减期随初始浓度或剂量增加而增加。（3）非线性动力学（non-lineartoxicalkinetics）非线性动力学是指外源化学物

6、剂量较大，化学物在体内的某些过程不符合线性速度过程的要求，存在明显的非线性特征。当血毒物浓度很高时，毒物消除慢、血毒物浓度的变化相当于零级，为非线性动力学过程；当血毒物浓度较低时转为线性动力学过程。具有非线性动力学特征的毒物，在重复染毒时血毒物浓度的增加与剂量增加不成正比关系，剂量增加，会使稳态血毒物浓度的增加超过按比例的增加量，毒性效应增强。2、房室模型（compartmentmodel）是按照动力学的特点将机体分为若干部分，每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内的分布状态，并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。说明：房室不是具备解剖学位置或生理学功能的概念。是指在动力学上

7、相互之间难以区分，转运、转化性能相近的组织、器官和体液。凡是转运、转化相似者均可以视为一个房室。由于分布速率的快慢，可分为一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。当毒物吸收入血循环后，立即均匀分布到全身体液和各组织器官中，迅速达到动态平衡，将整个机体视为一个房室，称为一室开放模型。以一室模型处置的化学毒物从机体消除通常符合一级动力学。（1）一室开放模型（openonecompartmentmodel）一室开放模型时量曲线：（2）二室开放模型（opentwocompartment