《本科业余药化》PPT课件(I)

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1、第三章　外周神经系统药物peripheralnervoussystemdrugs人民卫生出版社第三章外周神经系统药物组胺H1受体拮抗剂histamineH1receptorantagonists肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists抗胆碱药anticholinergicdrugs拟胆碱药cholinergicdrugs传出神经运动神经—骨骼肌植物神经—心肌、血管平滑肌、腺体传出神经系统递质去甲肾上腺素(NA)乙酰胆碱(Ach)递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出

2、的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。第一节拟胆碱药cholinergicdrugs简介一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物按其作用环节和机制的不同，可分为：胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱的生物合成途径一、胆碱受体激动剂M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱（muscarine）较为敏感。N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（nicotine）比较敏感。胆碱受体激动剂：M受体激动剂和N受体激动剂临床使用的是M受体激动剂。胆碱酯类：乙酰胆碱的合成类似物；生

3、物碱类：植物来源的生物碱及合成类似物。毒蕈碱muscarine烟碱nicotine1.胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留乙酰胆碱结构改造ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。胆碱酯类M受体激动剂的构效关

4、系选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。代表药物：氯贝胆碱2.生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼槟榔碱Arecoline驱绦虫药，泻药代表药物：毛果芸香碱叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔

5、缩小，眼内压降低。临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。毛果芸香碱的稳定性内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。毛果芸香碱的衍生药物前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物：长效3.选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病二、乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（

6、acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。1.乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制ACh-AChE可逆复合物乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶2.乙酰胆碱的降解在AChE中，由Glu-His-Ser构成的AChE催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基进攻

7、乙酰胆碱的羰基碳，形成过渡态A。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。溴新斯的明与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。3.可逆性乙

8、酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明代表药物：毒扁豆碱临床第一个抗胆碱酯酶药，曾用于治疗青光眼，现少用不具有季铵离子，脂溶性大，易于发挥中枢拟胆碱作用氮甲基氨基甲酸酯(酚酯键)稳定性差，易水