《微生物制药》PPT课件

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1、第二章微生物制药一、微生物药物的几个相关基本概念二、微生物药物的分类三、微生物药物的应用四、药源微生物及微生物药物的筛选技术五、微生物药物的发酵生产技术六、微生物药物的分离、精制和鉴别七、废弃物的综合利用和环境保护四、药源微生物及微生物药物的筛选技术（一）药物的产生菌（二）新药产生菌的分离（三）新微生物药物的筛选（四）微生物药物产生菌的菌种改良（五）微生物药物产生菌的保藏（三）新微生物药物的筛选1、初筛发酵初筛发酵是能否产生抗生素的关键，需要选择适合的发酵培养基和培养条件，以利于抗生素的合成。培养基主要是供给微生物

2、生长和合成抗生素的材料。培养基成分碳源糖类、脂肪、某些有机酸、醇或碳氢化合物供给微生物生命活动所需要的能量以及构成菌体细胞成分和代谢产物。氮源蛋白胨、黄豆饼粉、花生饼粉、玉米浆、肉膏、酒泥硫酸铵、氨水、硝酸盐等供给微生物生长所需的氮素，构成菌体原生质无机盐、微量元素磷、镁、钾、钠等铁、铜、锌、锰、钴、钼等可以作为生理活性物质的组成或生理活性作用的调节物初筛方式：固体平板发酵——液体振荡培养——便于大量筛选抗菌物质时采用。放线菌大都为好氧菌，增加溶解氧有利于放线菌生长和抗生素的合成。2、筛选模型的研究与应用10000

3、株新分离的放线菌30株（可能是新抗生素）10种新化合物1种有希望的化合物，低毒性，体内有效新抗生素/分离的菌株数：1/1000新抗生素/已知抗生素：1/50有希望的抗生素/分离的菌株数：1/100002500株对细菌有抗菌活性500株250株链丝菌素类125株链霉素类40株四环素类55株其他已知抗生素交叉耐药试验和纸层鉴别Woodruff等的经典筛选毒性试验（1）常规的筛选方法琼脂扩散法——利用多种微生物作为检定菌，筛选有抗菌活性的物质。非致病菌抗生素耐药突变株和超敏菌株厌氧菌协同活性检测（2）定靶筛选从临床有效的

4、抗生素的作用机理和细菌的耐药机理来设计筛选模型，有目的地筛选具有某种作用机理的抗生素，试图获得抗菌作用强、对耐药菌有效、毒性小的新抗生素。以作用机理为依据的筛选方法以耐药机制为依据的筛选方法细菌细胞壁合成抑制剂的筛选土壤分离的微生物（10200株）（细菌、真菌和放线菌）第二步：测定抑制同位素渗入meso-[3H]二氨基庚二酸L-[14C]亮氨酸用DiafloUM-2膜测定相对分子质量（1000以下）小分子量：azureomycinA和B（新）AM-1034AM-5289Amphomycin，青霉素G大分子量：ris

5、tocetinA和B其他（11种）+-+-++（487）（238）（1530）+-+-++第一步：抗微生物活性：细菌支原体细胞壁合成抑制剂（141）asukamycinSetomimycinvineomycinsnanaomycinA、B、C、D、EfreonolicinBcervinomycins其他以耐药机制为依据的筛选方法抗生素的广泛使用和一些不合理的滥用，引起细菌耐药性的增加，而细菌耐药机制的研究进展又使耐药性的解决成为可能。细菌的耐药机制主要有4种：细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌细胞

6、内的抗生素，使之失去生物活性；抗生素的作用靶点由于发生突变或被细菌的某种酶修饰而使抗菌药物无法发挥作用，以及抗生素作用的靶酶的结构发生改变使之与抗生素的亲和力下降；由于细菌细胞膜渗透性的改变或其他有关特性的改变；细菌具有一种依赖于能量的主动转运机制，它能够把进入胞内的药物泵至胞外。β-内酰胺酶抑制剂的筛选β-内酰胺酶是一类能够破坏具有β-内酰胺结构抗生素的钝化酶的总称。许多致病菌由于产生β-内酰胺酶而对青霉素和头孢菌素具有抗性。β-内酰胺酶抑制剂的筛选主要依据抑制剂抑制β-内酰胺酶，使酶失去活性，不能水解β-内酰胺

7、类抗生素，使抗生素保持生物活性，从而抑制细菌生长繁殖。耐药菌株平板法液体测定法联合使用β-内酰胺酶以及敏感和耐药突变株通过颜色变化来检测β-内酰胺酶抑制剂诱导β-内酰胺酶方法的应用3、高通量筛选高通量筛选（highthroughputscreening）技术是20世纪80年代后期形成的寻找新药的高新技术。将许多模型固定在各自不同的载体上，用机器人加样，培养后用计算机记录结果，并进行分析，可以实现大规模的筛选。高通量筛选的模型：细胞模型——观察待测样品对细胞的作用，反映药物对细胞生长等过程的综合作用。包括各种正常细胞

8、和病理细胞。分子模型——包括受体、酶等，药物作用的靶点明确。其他模型现阶段的微生物药物筛选主要研究方面：产生菌的来源微生物的初筛发酵新的筛选模型和方法四、药源微生物及微生物药物的筛选技术（一）药物的产生菌（二）新药产生菌的分离（三）新微生物药物的筛选（四）微生物药物产生菌的菌种改良（五）微生物药物产生菌的保藏目的——将产生菌的一些有益变异，通过不断的筛选和培