《前药原理》PPT课件

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1、在药物设计中前药原理是一种最常用的对先导化合物优化的原理。第五章前药(prodrugs)原理前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酸或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。它常常是把活性药物（原药）与某种无毒性化合物相连接而形成的。5.1.1、前药概念5.1前药概述8/4/20211前药概念最早由Albert于1958年提出:“前药是经生物转化后才显示药理作用的化合物”。但是这个定义过于广泛，既包括了一些天然存在的前药(例如可待因在体内转化成为吗啡发挥麻醉作用)，又包括了本身具有生物活性的分子经有意识结构修饰而

2、得到的前药。而现代的前药概念一般是指体外无活性或活性较小，在体内经过酶促或非酶促作用，释放出活性分子而发挥药效的化合物。8/4/20212第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。前药的特征一般包括三个方面：第一，前药应无活性或活性低于原药；第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程；5.1.2、前药的特征8/4/20213前药与药物制剂的区别:药物制剂主要是改变药物的物理性质

3、，使之更容易发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构。而前药相对母药来讲是一个具有新化学结构的分子。8/4/20214前药设计原理是指为改善药物分子(通常称为母药)在体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药。前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。5.1.3、前药设计原则前药设计的目的在于克服药物在体内传输性质的缺陷，也就是克服药物到达作用部位的"障碍"。因此，在进行前药设计之前首先要了解药物必须要克服哪些障碍，这样才能有针对性地去设计前药。8

4、/4/20215而药物在药代动力学相，药物在吸收、分布、代谢和排泄过程中主要会面临如下问题:(1)药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，吸收不完全;(2)由于“首过效应”，药物的生物利用度低;(3)药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用;(4)药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用;(5)药物分布靶向性差。在药剂相，药物面临的主要“障碍”有：药物在制剂方面的缺陷、药物水溶性差、药物具有不良气味和组织刺激性等。8/4/20216合理的前药设计主要分为3个步骤:首先是要明确前药设计需克服的主要问题，其次要确定药物产生最佳疗效所需要具有

5、的理化性质最后选择合理的结构修饰方式使药物具有合适的理化性质并能在作用部位释放出母药。在前药设计中还必须遵循如下原则:(1)选择母药分子中最合适的官能团进行化学修饰;(2)确定机体内能使前药发挥所需的生物活性的机制和酶系统;(3)前药的合成和纯化应简易可行;(4)前药在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种制剂辅料配伍;(5)母药分子在体内必须能从前药得到释放(理想的情况是定量释放);(6)必须考虑前药和与母药相连的载体基团的毒性。前药和裂解后的载体应无生物活性。8/4/20217(9)消除特殊味道及不适宜的制剂性质等多种目的5.1.4、前药

6、设计的目的和作用(1)提高药物的选择性改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以达到提高药物对靶部位作用的选择性；(2)改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程(3)可药物延长作用时间；(4)改善药物的吸收，提高生物利用度；(5)降低毒副作用；(6)提高药物的化学稳定性；(7)可增加水溶性，(8)改善药物的不良气味；8/4/202185.1.5、前药设计方法在进行前药设计时应考虑的核心问题是:母药能否从前药分子中释放?在什么时候和什么部位以何种速度释放?以及释放的量?影响前药在体内转化为母药的因素有很多。首先是母药分子与载体基团之

7、间化学键的性质，这也是前药设计需考虑的基本问题。其次，前药在体内可通过多种化学反应转化为母药，以酶催化水解反应最为常见，还原反应和氧化反应也可以在体内激活前药。8/4/20219醇类羟基是容易代谢的基团，药物设计中常常把羟基酸化，可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等的形式，以延长药物的半衰期，改变药物的溶解度及生物利用度等方面的性质。制备前药的方法有多种：羧基药物常需要进行化学结构修饰以改善性质，羧酸类宜形成酯、酰胺，如布洛芬（Ibuprofen）对胃肠道有刺激性，与吡啶成甲酯后，刺激性大为改善。胺类可采用形成酸胺、亚胺、偶氮、氯甲基化等形式；羰基类

8、则可通过Schiff’S碱、肟、缩醛或缩配等的形成来制备前药。8/4/202110前药设计的主要方法如下：8/4/202111前药的分类:5.2载体前