喹诺酮类药物张赞玲

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1、氟喹诺酮类药物简述中南大学湘雅医院药学部张赞玲Email:zanlingzhang@hotmail.com氟喹诺酮类抗菌药物分类、作用机制化学结构和构效关系抗菌谱、耐药机制临床应用、不良反应及注意事项喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的合成抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、结构简单、给药方便等特点。与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。目前滥用严重，耐药菌株增多，尤其大肠杆菌等。起源及发展简史退市当前市售1996LEVAQUIN®左氧氟沙星AVELOX®莫西沙星TROVAN®曲伐沙星RAXAR®格帕沙

2、星FACTIVE®吉米沙星TEQUIN®加替沙星ZAGAM®司帕沙星200319991997NaildixicAcid萘啶酸1962CIPRO®环丙沙星1987FLOXIN®氧氟沙星OMNIFLOX®替马沙星19901992Norfloxacin诺氟沙星1984第一个氟喹诺酮类药物1970sFlumequine氟甲喹PipemidicAcid吡哌酸发展阶段第一阶段：1962年合成萘啶酸，不良反应多，已经淘汰。第二阶段：1974年合成吡哌酸，对G-杆菌作用强，适用于尿路、肠道感染。第三阶段：1984年氟喹诺酮类：诺氟沙星等问世。第四阶段：司帕沙星、莫西沙星问世。最新分类第一代萘啶酸、吡

3、哌酸对G-杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染第二代诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星对G-杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低，可用于各系统感染第三代左氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、军团菌和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长第四代克林沙星、加替沙星、莫西沙星在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌氧菌的抗菌活性氟喹诺酮类抗菌药物（FQNs）共同特点：抗菌谱广抗菌活性强组织浓度高口服吸收好无交叉耐药不良反应少FQNs的抗菌作用机制抑制细菌的DNA拓朴异构酶(Ⅱ和Ⅳ)，从而影响细菌DNA的复制而呈现杀菌作用。通过

4、与细菌DNA、DNA回旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互作用形成三元复合物，诱导DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ发生构型改变，从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能，最后导致DNA降解及菌体死亡。拓朴异构酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸FQNs的化学结构和构效关系RRFOOOHN12345678R3-羧基，4-羰基抗菌活性必须基团6-氟

5、高活性所必需，抑制拓扑异构酶能力增强10倍7位通常5或6元碱性氮杂环-对抗菌谱，药代动力学有较大影响8位主要控制体内活性，扩大抗菌谱，包括厌氧菌活性1位取代基控制抗菌活性氟甲喹第一代第二代第三代氟喹诺酮类氟喹诺酮母核研究发现，母核上为萘啶环的喹诺酮毒性一般比喹啉环的喹诺酮大氟喹诺酮药物构效关系影响抗菌活性抗菌谱（非典型性致病菌）药代动力学分布活性所必需基团药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键抗菌活性增强控制抗菌强度以及抗G+菌活性OH

6、影响与旋转酶的结合力氟喹诺酮各取代基与毒性的关系控制茶碱相互作用和遗传毒性影响与旋转酶的结合力，与副作用无明显关系金属离子鳌和作用如抗酸药、牛奶、铁离子二价阳离子等影响光毒性和遗传毒性CH3>H>NH2F在副作用方面的影响尚未见报道控制与GABA的结合与茶碱的反应控制光毒性CF>CCl>N>CH>OMeFQNs的抗菌谱及抗菌活性革兰阳性球菌：有一定的抗菌活性革兰阴性杆菌：杀菌剂对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌，流感杆菌敏感。对不动杆菌属和假单胞菌属的抗菌作用比对肠杆菌科细菌的抗菌活性差。体外实验中，环丙沙星对革

7、兰阴性杆菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟罗沙星次之，诺氟沙星、依诺沙星和培氟沙星较差。FQNs的抗菌谱及抗菌活性分支杆菌司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用，可作为二线抗结核药物。左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗结核活性和更高的生物利用度，其强度是氧氟沙星的2倍，临床药理显示，该药对巨噬细胞内外的结核菌有很好的杀菌作用。支原体、衣原体对沙眼衣原体、肺炎支原体、解脲支原体和人型支原体等病原微生物有一定