《农药分子设计》PPT课件

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1、第十七章农药分子设计17.1前言农药具有需要经常更新产品的特点，长期使用单一的农药品种，往往会带来生态的变化和抗性的产生等问题。因此，随着环境保护法规及可持续发展战略的贯彻执行，一些高毒、高污染的品种将被淘汰。同时，药效也在大幅度提高，如拟除虫菊酯类杀虫剂比有机磷杀虫剂的毒力提高了一个数量级，用药量已降至150g/hm2以下，甚至到15g/hm2，新发现的许多除草剂用量不足15g/hm2，就能使其对多种杂草苗后处理的效果达80％以上，三唑类杀菌剂也降至150g/hm2，用药量的大幅度降低减少了对环境的污染和对人畜的中毒风险。展望21世纪新农药，它将在保障

2、人类环境、健康和自然生态前提下，充分利用靶酶的差异性，有选择性地使有益生物得到保护，有害生物得到有效调控，达到超低用量、易降解、不影响环境和生态平衡的目的。我国农药工业发展迅速，对工农业生产做出了巨大的贡献。目前产量占世界第二位，可以基本满足国内需要，但多为仿制国外以前开发的老品种，其中高毒高污染品种占产量的一半。为保证环境保护法规的贯彻施行，我国农药产品面临更新换代的挑战，急需根据我国主要病虫害开发出高效、低毒、低残留对环境友好的新农药品种。国际上公认创制新农药是一门高新技术，也是一门专业跨度大，学科交叉性强的系统工程。新农药候选品种的研制过程如图17

3、-1所示。最后还要通过毒性及安全性评价，才有希望成为一个品种。图17-1新农药候选品种的研制过程17.2先导化合物的产生创制新药的过程中如何获得先导化合物是极为关键的一步。回顾过去所开发的各种农药品种，尽管结构多种多样，但共同的是它们都有一个原型(prototype)结构存在，这种原型结构，或者是原来就具有实际应用价值(如天然的除虫菊和烟碱)的化合物，或者是经过结构改造后显示出优异的生理活性的物质作为最初的出发物质。从这些原型化合物出发，进行形形色色的结构改造而设计出的化合物，我们称之为先导化合物(leadcompound)。当然，很多时候，原型化合物与

4、先导化合物是一致的。1、几个基本概念（1）先导优化系统地对先导化合物进行结构修饰，从而得到高活性化合物的过程，我们称之为先导优化（1eadoptimiza-tion）。（2）先导展开和先导识别先导化合物不是一成不变的，经过研究，若将原型化合物或先导化合物做相当大的改动（如进行骨架的变化），多导致第二级先导化合物的出现，派生出更高级的先导化合物的过程，我们称之为先导化合物的展开（leaddeveloPment）或先导化合物的识别（leadidentifi-cation）。17.3先导化合物发现的方法1、随机合成筛选2、类同合成法3、天然生物活性物质4、活性

5、亚结构的拼接5、生物合理设计1、随机筛选随机合成筛选是新农药研究开发中最常用的一种发现先导化合物的方法，目前所使用的农药品种绝大多数都是在随机合成筛选的过程中发现的，由于对药效及环境要求的日益严格，成功率逐步下降，目前平均需要数万个化合物才能筛选出一个品种，耗时耗经费。但是由于它具有非定向和广泛性的持征，自由度高，研究人员的思路灵感可不受限制，发现新颖化学结构及生物活性的机会多，至今仍不失为一种可用的设计合成方法。今后在随机合成筛选中应着重考虑：①引入杂原子，如氟的引入往往可提高活性；②杂环化合物，它的变化范围大；②利用大吨位有机化工产品或副产物；④注意

6、立体化学的研究，立体结构与光学异构体活性往往不同，从中可筛选高活性异构体。筛选方法是成功的关键所在。多一个模型多一次机会，通过筛选各种来源的化合物或“一药多筛”的方法发现新的先导化合物是一种最普遍又极重要的途径。例如，从大量合成的有机化合物及其中间体进行普筛，或者从稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物及低等动植物体内分离出天然生物活性成分，虽然有相当大的盲目性，但却可以得到全新结构类型或新作用持点的先导化合物。模型选择适当既可以避免漏筛，也不致出现假阳性结果。即使是随机合成，也需要在一定的思想指导下，进行细致而系统的工作后，才能得到一个理想的农药先导化合物

7、，下面我们可以用一个成功的例子来说明。超高效除草剂咪唑啉酮类除草剂，它是继磺酰脲类超高效除草剂之后通过随机筛选开发出的另一类乙酰乳酸合成酶（ALS）抑制剂。开始，美国氰胺公司在研究抗痉挛药剂时，合成了一系列邻苯二甲酰亚胺类化合物，偶然发现其中化合物1具有一定的除草活性，而化合物2却基本无除草活性，但却具有特殊的植物生长调节活性。这一偶然的发现导致继续合成了一些邻苯二甲酰亚胺类化合物。在所合成的化合物中，发现化合物3的植物生长调节活性最好，其活性约为赤霉素的1／10，有希望发展成为一种新的植物生长调节剂。在对其合成路线进行研究的过程中，其中有一条路线如图1

8、7-2所示。除生成化合物3之外，还生成了另一副产物4，它也具有相似的植物生长调节