慢性心功能不全谭斌

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1、第二十章治疗慢性心功能不全的药Drugsforthetreatmentofchronicheartfailure谭斌湘南学院药理教研室充血性心力衰竭chronic(congestive)heartfailure，CHF——心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血慢性心衰症状动脉系统供血不足：CO倦怠、乏力肺充血呼吸困难（劳力性、端坐）肝淤血上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化消化道淤血食欲、恶心、呕吐肾脏淤血蛋白尿、肾功能减退静脉系统淤血CHF药物治疗的演变心肾模式（洋地黄和利尿药

2、，40~60年代）心循环模式（强心，利尿+扩血管药，70~80年代）神经内分泌综合调控模式（受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量第一节慢性心功能不全的病理生理正常心脏生理心功障碍(收缩功能↓①，舒张功能↓⑧)输出量↓神经激素↑(RAA↑④，CA↑)钠水潴留⑤血容量↑静脉淤血血管收缩阻抗↑顺应性↓后负荷↑②血管肥厚、重构⑥心肌β1受体↓⑦心收缩力↓顺应性↓心肌肥大、重构⑥回心血量↑前负荷↑③图20-1心功

3、不全的病理生理学及药物作用的环节RAA：肾素-血管紧张素-醛固酮：CA：儿茶酚胺；①正性肌力药；②减后负荷药；③减前负荷药；④抗RAA系统的药；⑤利尿药；⑥改善心血管病理重构的药物；⑦β受体阻断药；⑧改善舒张功能的药物一、CHF时心肌的功能和结构变化1、功能变化影响心功能的因素：收缩性（Ca2+收缩性）前负荷（心室肌在舒张末期所承受的压力，即左室舒张末压）后负荷（泵血阻力）、耗氧量、心率①收缩功能障碍（心肌收缩性）②舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）③血流动力学参数的变化（心输出量、射

4、血分数、心脏指数、心室压、±dp/dtmax；左、右室舒张末压、右房压）.2、结构变化①心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量）②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化③心肌肥厚与心室重构（心肌重量，致形态和功能改变）二、CHF神经体液系统的变化（早期代偿，后期恶化）1、交感神经系统激活NE浓度升高：胞内Ca2+,心肌损伤血管收缩（后负荷）心率（耗氧量）2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活AngⅡ浓度增高（循环与局部组织）：收缩血管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚

5、、醛固酮分泌3、精氨酸加压素增多：收缩血管4、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构5、肿瘤坏死因子（TNF-α）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用6、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张血管（多为有益）三、受体信号转导变化1.1受体下调，密度2.1受体与G蛋白脱藕联，Gs心脏对受体激动药敏感性，cAMP阻断药治疗CHF的依据第二节、治疗CHF药物的分类1、强心苷类：地高辛等2、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二酯酶抑制药）3、血管紧张素转化酶抑制药：卡

6、托普利、依那普利等4、血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等5、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米6、β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等7、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等第三节强心苷类药物强心苷类（Cardiacglycosides，1775)来源于植物洋地黄毒苷地高辛毛花苷-C毒毛花苷-K化学结构强心苷=苷元（配基）＋糖甾核、不饱和内酯环葡萄糖、稀有糖构效关系1.苷元：是强心苷作用的关键部位①C3位β–羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为α构型失效②C14位β–羟基（强心必需)③C17位β–不饱和内酯环（

7、打开，被饱和失效）④甾核上“OH”数目影响药动学（OH多极性高）毒毛花苷-K（4个“OH”）速效、短效洋地黄毒苷（1个“OH”）慢效、长效数目作用加强稀有糖维持久2.糖体内过程吸收率起效作用消半衰期消除肝肠循环(%)时间失时间方式(%)洋地黄毒苷90-1002-4h3-10d5-7d肝为主26地高辛60-851-2h1-2d33-36h60-90%肾排毛花苷C20-3010-301-1.5d33h90-100%少min毒毛花苷K2-55-106h19h100%少min肾排药理作用(一）对心脏的作用1.正性肌力

8、作用（positiveinotropicaction)直接作用于心脏（在体、离体、体外培养细胞）收缩加强、敏捷表现：①心脏左室压力上升最大速（dp/dtmax)②心肌最大缩短速率(Vmax）－收缩速度加快（敏捷）③左室功能曲线左移、上升（见图）结果：（1）衰心心输出量衰心心收缩力CO交感强力外阻恶性循环，CO进一步减少强心苷（2）衰心工作效率[]①室壁张力T=P(室内压）×R(心室半径）②心肌收缩力