IGF基因启动子甲基化状态

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1、IGF-Ⅱ基因启动子甲基化状态与肝癌发生关系研究钱静姚登福南通大学附属医院临床医学研究中心研究背景肝细胞癌(HCC)是与慢性病毒感染密切相关流行病调查，我国目前约9300万乙肝病毒携带者，约4000万丙型肝炎病毒感染者。预后差，5年生存率约11%。遗传学基因突变基因杂合丢失微卫星不稳定原癌基因激活抑癌基因失活肝癌表观遗传学DNA甲基化组蛋白修饰染色体重塑肝癌发病机制DNA甲基化原理DNA甲基化主要发生在CpG二核苷序列的胞嘧啶上胰岛素样生长因子Ⅱ（IGF-Ⅱ）IGF-Ⅱ是一种与肿瘤形成密切相关的促有丝分裂原，在细胞增殖、分化、糖

2、代谢调节方面有重要作用。IGF-Ⅱ在胎肝和新生儿肝脏中基因有大量表达,但出生后基因迅速降低直至关闭,肝细胞癌变时IGF2Ⅱ呈胚胎性过量表达,并具有强烈的致有丝分裂剂作用,参与肿瘤细胞增生及分化。IGF-Ⅱ基因启动子与基因表达的关系E1E2E3E4E5E6E7E8E9P1P2P3P4人P2IGF-Ⅱ信号途径与肝癌IGF-ⅡIRSSHCppppppPI3KAktRasRafMAPKIGF-ⅠRProliferationSurvivalMetastasisIGF-ⅡIGF-Ⅱ实验目的本研究动态观察鼠肝细胞癌变过程中IGF-Ⅱ基因启动子

3、甲基化状态改变及其与IGF-Ⅱ基因表达的关系；同时分析人不同肝组织中IGF-Ⅱ基因启动子甲基化状态及与临床病理学特征之间的关系，探讨IGF-Ⅱ启动子甲基化状态改变在HCC形成中的作用机制。材料和方法以2-乙酰氨基芴（2-FAA）喂饲雄性Sprague-Dawley（SD）鼠诱发肝细胞癌变，通过病理组织学方法（HE染色）观察肝细胞形态学动态变化；以甲基化特异性聚合酶链反应（MSP）检测鼠IGF-Ⅱ基因P2甲基化状态；以酶联免疫吸附法（ELISA）定量检测鼠外周血和肝组织IGF-Ⅱ基因的蛋白表达水平；以MSP检测人类肝细胞癌、癌旁以

4、及正常肝脏组织IGF-Ⅱ基因P3甲基化状态。图1诱癌过程中鼠肝大体标本和病理学变化（HE染色200×）A：正常；B：早期；C：中期；D：晚期结果与讨论图2癌变过程中鼠IGF-ⅡP2CpG岛甲基化状态电泳分析M：甲基化；U：非甲基化；1：正常肝；2：变性肝；3：癌前肝；4：癌变肝；5：部分甲基化表1诱癌过程中IGF-ⅡP2甲基化状态的动态观察表2诱癌过程中鼠血和肝IGF-Ⅱ表达水平的定量分析1、Pearson相关显示，鼠肝和血IGF-Ⅱ蛋白浓度呈正相关（r=0.97，P=0.000）2、Spearman相关显示，IGF-ⅡP2去甲

5、基化与外周血（rs=-0.89，P=0.000）和鼠肝蛋白浓度均呈正相关（rs=0.84，P=0.000）图3人肝癌组织IGF-Ⅱ基因P3CpG岛甲基化电泳图谱U:非甲基化；M：甲基化；T:癌；NT：癌旁；N:正常肝；m:marker表3人肝癌组织中IGF-Ⅱ基因P3甲基化率比较表4癌旁组织IGF-ⅡP3甲基化的临床病理学特征结论1.随着肝细胞癌变，IGF-Ⅱ基因启动子的甲基化率逐步降低，甲基化状态的改变贯穿肝细胞癌变过程，这有助于探讨肝癌发病机制。2.IGF-Ⅱ基因启动子的去甲基化状态改变与蛋白表达水平呈现显著正相关，基因的去

6、甲基化调控基因表达上调而导致蛋白水平增高，参与肝细胞癌变。3.IGF-II启动子CpG岛甲基化程度与HBV感染与否密切相关，而这对于HBV相关肝细胞癌发生的监测/预测具有潜在的应用前景。E-mail:yaonh2009@163.comThanksforyourattention!