肿瘤靶向性高分子纳米载体研究现状与展望_于海洋

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1、Vol．35高等学校化学学报No．52014年5月CHEMICALJOUＲNALOFCHINESEUNIVEＲSITIES903～916［综合评述］doi:10．7503/cjcu20130849肿瘤靶向性高分子纳米载体研究现状与展望1，31121于海洋，汤朝晖，宋万通，邓明虓，陈学思(1．中国科学院长春应用化学研究所，生态环境高分子材料重点实验室，长春130022;2．东北师范大学化学学院，长春130024;3．中国科学院大学，北京100049)摘要综述了肿瘤靶向性高分子纳米载体在抗肿瘤药物的靶向性输送和控制释放方面的研究进展，并详细介绍了被动肿瘤靶向性、主动靶向性、生物可降解性、pH敏感性

2、、还原敏感性、酶敏感性和温度敏感性高分子纳米载体的研究现状，展望了该研究领域的发展方向．关键词药物控释;生物医用高分子;生物可降解高分子;抗肿瘤药物;肿瘤靶向中图分类号O635;Ｒ318．08文献标志码A恶性肿瘤已经成为威胁人类健康和导致人类死亡最严重的疾病之一，化疗是治疗恶性肿瘤的一种重要手段．目前临床上使用的化疗药物以小分子细胞毒性药物为主，这些药物存在靶向性差、代谢时间短和易产生耐药性等问题，在杀死肿瘤细胞的同时，也强烈损害了正常细胞和组织功能，导致药效低且毒副作用大，人体免疫力显著下降．化疗药物产生严重毒副作用的主要原因是药物毒性大且没有选择性．通过物理负载或化学键合的方法将抗肿瘤药物

3、与适当的纳米载体进行结合，可以制备出肿瘤靶向纳米制剂．其中，高分子载体既可以实现抗肿瘤药物的靶向性输送，又可以实现抗肿瘤药物在肿瘤部位的控制释放，明显降低药物的毒副作用．同时，通过发展靶向抗肿瘤药物，使药物集中作用于［1］肿瘤细胞，提高药物在肿瘤处的生物学分布，取得比原药更好的疗效．近年来，国内外已在该领域做了大量研究，部分新制剂已经通过审批并成功上市．发达国家的抗肿瘤药物已逐渐转变为以靶向抗肿瘤药物为主，主要包括分子靶向药物、单抗靶向抗癌药物以及已有抗肿瘤药物的靶向制剂．2011［2］年，美国销售额前4位的抗肿瘤药物都是靶向药物，销量前10位的抗肿瘤药物有8种是靶向药物．我国目前仍然以非靶向

4、药物为主，根据2009年我国抗肿瘤药物市场份额统计，前10位中只有一种靶［3］向抗肿瘤药物，而且排名在第10位．这主要是因为靶向抗肿瘤药物和制剂被国外制药公司垄断，其价格昂贵．因此，开发具有自主知识产权的靶向抗肿瘤药物和制剂，具有重要的现实和经济意义．本文从高分子纳米载体角度出发，基于长期从事肿瘤靶向性高分子纳米载体在抗肿瘤药物的靶向性输送和控制释放方面的研究，综述了基于高分子纳米载体的被动肿瘤靶向性、主动靶向性、生物可降解性、pH敏感性、还原敏感性、酶敏感性和温度敏感性等特性的研究，对高分子纳米载体的特殊性质进行了详细评述．1抗肿瘤药物的靶向性输送抗肿瘤药物的高分子纳米粒子是以生物可降解高分

5、子材料为基质，将药物分散在基质中制成纳米颗粒，或者将药物或药物的溶液包裹在基质的中心，制成微囊．在这类体系中，抗肿瘤药物具有靶向［4，5］性输送能力，即被动靶向输送和主动靶向输送．1．1被动靶向输送在正常组织中微血管内皮间隙致密，结构完整，大分子和纳米颗粒不易透过血管壁．在实体瘤组收稿日期:2013-09-02．基金项目:国家自然科学基金(批准号:51173184，51233004，51321062，21074018，51373168，51390484，51021003)和科技部国际合作专项(批准号:2011DFＲ51090)资助．联系人简介:陈学思，男，博士，研究员，博士生导师，主要从事生物

6、可降解高分子研究．E-mail:xschen@ciac．ac．cn904高等学校化学学报Vol．35织中，新生成的肿瘤血管供养肿瘤细胞快速生长所需的营养，肿瘤血管结构完整性差，血管壁间隙较宽，而且肿瘤区域缺乏可滤除颗粒的淋巴回流系统，造成大分子类物质和纳米颗粒在肿瘤组织中具有选择性、高通透性和滞留性，这种现象被称为肿瘤组织透过性增强及滞［6］［7，8］留(EPＲ)效应(图1)．自从Maeda等发现苯乙烯-马来酸共聚物接枝抗肿瘤蛋白(SMANCS)在肿瘤组织中富集后，利用EPＲ效应研究并开发了大量抗肿瘤药物被动靶向高分［9～16］子纳米输送体系．Fig．1Schematicrepresentat

7、ionofanatomicaldiffe-rences抗肿瘤药物高分子纳米粒子的被动靶向能［5］betweennormalandtumortissues力与高分子纳米载体的物理化学性质和肿瘤种Hyper-permeabletumorvasculatureallowspreferentialextrava-［17，18］sationofthecirculatingmacromoleculardrug