沉默Bmi1基因增强胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性的实验分析

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1、独创性声明本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、

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3、…………………………11材料和方法……………………………………………………11结果………………………………………………………………18讨论………………………………………………………………20第二部分Bmi1-siRNA促进吉西他滨诱导的胰腺癌细胞的凋亡…………………………………………………………………………22材料与方法………………………………………………………22结果………………………………………………………………24讨论………………………………………………………………26第三部分Bmi1-siRNA抑制吉西他滨诱导的胰腺癌肿瘤干细胞表面标记的表达………………………………

4、………………………………28材料与方法………………………………………………………28结果……………………………………………………………29讨论……………………………………………………………30第四部分EMT抑制可能是Bmi1-siRNA增强胰腺癌细胞对吉西他滨敏感性的作用机制之一……………………………………………………32材料与方法………………………………………………………32结果……………………………………………………………37讨论……………………………………………………………39参考文献………………………………………………………………40综述Bmi1基因在肿瘤治疗方面的

5、研究进展………………………43参考文献…………………………………………………………………49致谢………………………………………………………………………55附录英文缩略词表……………………………………………………56华中科技大学硕士学位论文前言胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤，由于它发病比较隐秘，早期很难发现，具有高度侵袭性、易出现早期远处转移、对放化疗不敏感等特点，所以胰腺癌的预后极差、死亡率非常高。目前对于早期胰腺癌患者的治疗，及时手术切除可能是获得根治的唯一方法；而对于无法手术的晚期患者，目前多采用化疗方法延长患者的生命，总之胰【1】腺癌的治愈率极低，5年生存率也仅为6%

6、。【2】Bmi1最初是被认为是小鼠淋巴瘤原癌基因的一个片段。它与调控肿瘤细胞自【3】我更新和变异的肿瘤干细胞基因有密切的关系。大量的研究表明在许多人类肿瘤疾【4】【5】【6】【7,8】病中存在Bmi1基因的过度表达，如淋巴瘤，乳腺癌、肺癌，原发性肝癌、【9,10】【11】鼻咽癌、卵巢癌，这些结果表明Bmi1基因可能与肿瘤的进展有很大的关系。目前有研究显示利用RNA干扰技术使Bmi1基因沉默从而抑制肿瘤细胞生长和成瘤被【12】证明是有效的（如神经母细胞瘤和卵巢癌）。这与过去的研究结论是一致的，Bmi1的表达下调使神经母细胞瘤细胞在软琼脂上的生长以及在有免疫缺陷的裸鼠身上成【1

7、3】瘤的能力受损。因此，Bmi1基因可能是肿瘤基因治疗的一个很好的靶点，沉默Bmi1基因的表达对抗肿瘤治疗的设计和发展可能是非常重要的，但目前对于Bmi1靶向治疗的安全性和有效性的研究尚不成熟，还无法有效地运用在临床实践中。研究证明利用Bmi1沉默结合传统放化疗治疗肿瘤可以获得更好的疗效。其中，有研究已经【14】证明通过下调肝癌细胞的Bmi1基因的表达可以增强肝癌细胞对5-FU的敏感性。很久以来吉西他滨作为一种广谱的抗肿瘤药物被用来治疗胰腺癌，尽管使用该药物的初期疗效明显，但随着使用时间的延长，大多数患者会出现肿瘤