《细胞应激》PPT课件

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1、细胞应激（cellstress）stress各种刺激(应激原)非特异性全身反应神经内分泌反应以交感-肾上腺髓质和下丘脑-垂体-肾上腺皮质反应为主提高对刺激的防御适应能力活性氧UV电离辐射缺氧渗透压变化细胞因子炎症因子冷热药物机械作用毒物细胞应激的概念是细胞对环境因素导致大分子损伤的一种防御反应，目的是对抗伤害、修复损伤、增加对损伤的耐受性，以最终保护细胞和/或通过细胞死亡过程最终除去损伤后不能修复的细胞。细胞应激反应的特点和基本模式细胞的应激反应包括一系列高度有序事件。细胞应激高度保守(细菌、酵母、

2、植物、动物等都有)；有害刺激/应激原清除应激原、保护细胞、修复损伤细胞damagesensors对损伤的感知激活细胞信号传导通路激活下游的转录因子改变靶基因表达，诱导具有保护作用的蛋白质细胞死亡过强常见细胞应激的类型（一）热应激（二）氧化应激（三）低氧应激（四）内质网应激（五）基因毒应激（一）热应激（热休克反应）1962年，Ritossa等将培养的果蝇幼虫由25℃移至30℃环境中，30min后在果蝇唾液腺的多丝染色体上观察到了蓬松或膨突(puff）现象，提示该区带基因转录加强,并可能有某些蛋白质合

3、成增加。生物细胞在热应激（或其他应激）状态下所表现的以基因表达变化为特征的一种防御适应反应称为热休克反应（heatshockresponse,HSR）。1974年，Tissieres采用聚丙烯酰胺凝胶电泳从遭受热休克的果蝇唾液腺中分离出6种新的蛋白质，命名为热休克蛋白。热休克蛋白（heatshockprotein,HSP）后来发现，除热休克外，许多对机体有害的应激因素，如低氧、缺血、活性氧、基因毒物质、ATP缺乏、酸中毒、炎症、以及感染等也可诱导HSP的生成，故HSP又被称为应激蛋白（stressp

4、rotein，SPs）。按照分子量分：Hsp110，Hsp90，Hsp70以及小分子量的Hsps按生成方式分：组成型和诱导型与热应激关系最为密切的是诱导型的Hsp70。HSP的分类HSP的诱导热休克、氧化应激、缺血/氧、重金属等多种应激原可激活热休克因子(heatshockfactor，HSF)。HSF是参与热休克反应和诱导热休克蛋白表达的主要转录因子。活化的HSF三聚体转入核内，与靶基因启动子区中的热休克反应元件（heatshockresponseelement，HSE）结合而诱导一系列基因，如H

5、sp70、Hsp90和Hsp27、HSBP1、IL-6、IL-10、细胞泵如多药耐药1蛋白（ABCB1）等基因的转录。HSP的诱导与调节HSP的结构HSP具有N端的高度保守的ATP酶区和C端的底物识别序列，后者易于结合蛋白质的疏水结构区。HSP的功能1.分子伴侣（molecularchaperon）分子伴侣是细胞一类保守蛋白质，可识别肽链的非天然构象，促进各功能域和整体蛋白质的正确折叠。但自身并不成为被折叠的蛋白质的一部分。已知多种应激原可导致蛋白质变性，使之成为伸展的(unfolded)或错误折叠

6、的(misfolded)多肽链，其疏水区域可重新暴露在外，因而较易形成蛋白质聚集物，对细胞造成严重损伤。HSP能识别和结合新合成的尚未折叠或因有害因素破坏了其折叠结构的肽链结合，并依赖其N端的ATP酶活性，利用ATP促成这些肽链的正确折叠、移位、修复或降解。HSPresponsetostress泛素是一个使蛋白质降解的分子标签。机体在试图清除某些异常蛋白质（如变性蛋白、错误折叠蛋白等）之前，先将这些蛋白质标上泛素标签，然后经蛋白酶体将其降解。2.调控蛋白转归2004年10月16日瑞典皇家科学院将本年

7、度诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯，以表彰他们在泛素调节的蛋白质降解研究领域中的卓越成就。泛素碳端水解酶泛素E3连接酶作为损伤/危险相关分子模式(DAMPs)，通过模式识别受体，引发炎症反应。3.介导炎症反应当机体受到损伤时，DAPM从支离破碎的细胞释放出来，这些成分，对于免疫系统来说，作为机体已受到损伤的危险信号。DAPM为细胞的组成部分:如高迁移率族蛋白（HMGB1)；热休克蛋白；钙结合蛋白S100等。损伤/危险相关分子模式(damage-ass

8、ociatedmolecularpatterns,DAMPs)外源性Hsp的功能应激时，当HSP从受损细胞中释放出来时，这种Hsp作为危险信号”(dangersignal)，能被单核/巨噬细胞、树突状细胞（DC）、血管内皮细胞上的模式识别受体所识别，导致细胞合成和释放出各种促炎因子，如NO、TNF-a、IL-1、IL-6、IL-10等，增强细胞的免疫功能，并参与炎症反应。（二）氧化应激（oxidativestress）是由活性氧(reactiveoxygenspeci