《理化性质》PPT课件

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1、8.1转运被动转运：药物分子由高浓度的一侧扩散到低浓度的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度差（浓度梯度）成正比。浓度梯度愈大，扩散愈容易。－－－－药物等外源物质主动转运：主动转运又称逆流转运，其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。－－－氨基酸，嘌呤，嘧啶等生命必须物质，少数与天然结构相近的药物如左旋多巴，甲氨蝶呤膜动转运：大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运。分为胞饮和胞吐。第八节理化性质吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程。静脉给药没有吸收

2、问题。1.消化道吸收：药物从胃肠道粘膜吸收，主要通过被动转运。2.注射部位的吸收：皮下或肌内注射药物先沿结缔组织扩散，后经毛细血管和淋巴内皮细胞进入血液循环。3.呼吸道吸收：小分子脂溶性、挥发性的药物或气体可从肺泡上皮细胞迅速吸收。4.皮肤和粘膜吸收：完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用。被动转运1.简单扩散：简单扩散又称脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质而通过细胞膜。药物解离度对简单扩散的影响很大。解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离型极性小，脂溶性大，而容易跨膜扩散。弱酸性药物在酸性环境中不易解离，在碱性

3、环境中易解离。弱碱性药物则相反，在酸性环境中大部分解离，在碱性中不易解离。2.滤过：滤过又称水溶扩散，是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。3.易化扩散：易化扩散又称载体转运是通过细胞膜上的某些特异性蛋白质—通透酶帮助而扩散，不需供应ATP。药物C2药物C1细胞内细胞膜细胞外dcdt＝－k（C1－C2）C2＝0，dcdt＝－kC1K为扩散速率常数8.2氢键与水亲水性疏水性亲水性基团疏水性基团8.3油水分配系数氧及氮带有孤对电子，易形成氢健，因而有水溶趋向。CO

4、OH、R2PO-4、CO、OH、NH2、NR2等基团助长水溶。醚或硫醚键等导致亲脂性增高。8.4电离度与吸收溴苄铵磺酸巴比妥类药物不易吸收:磺酸(强),羧酸(中),强碱,R3N(中)易吸收:烯醇或酚,硫醇等弱酸,芳香胺,杂环等弱碱8.5亲脂性亲脂性的物质才能扩散渗透细胞膜。在血液循环中的药物进入中枢神经，也要通过高度亲脂性的血脑屏障。去甲肾上腺素仙人球毒碱诺氟沙星环丙沙星红霉素结构R＝H，红霉素R＝CH3，克拉霉素在酸性条件下6位羟基与9位羰基先生成半缩酮，然后与12位羟基生成缩酮，产生胃肠道刺激和失去抗菌作用戊巴比妥

5、硫喷妥Lipinsky'sruleof5:Mol.Weight<500ALogP<5H-BondDonors<5(sumofOHandNHgroups)H-BondAcceptors<10(sumofNandOatoms)RotatableBonds<10Drug-likeness8.6亲水性IrinotecanTopotecan可乐定氨基可乐定降眼压药中枢副作用降低副作用8.7定量构效关系QSARHanschanalysisFree-WilsonmodelPatternrecognition定量构效关系(QSAR):

6、Hansch认为药效可能与分子的电荷分布、空间排列、油水分配等因素相关,将之用物理化学参数表示，并将其与药理作用间关系用一定数学方程来表示。BE=k1lgP+k2σ+k3Es+k4电子效应：Hammett取代常数σ表示立体效应：Taft的立体参数Es代表方程的可信性需要经统计学检验确定先导化合物定量测定体内或体外活性BE测定/计算/查阅工具书获得理化参数回归分析建立Hansch方程结构参数:1疏水参数:可用油水分配系数lgP,疏水常数π,HPLC的保留时间t,TLC的Rf值等表示.lgP可以用正辛醇和水系统用摇瓶法测定

7、,也可以用分子表面积和体积计算获得.lgP=lgP萘+πOCH2+πCH+πOH+πCH2NHCH+πCH3+Δπ分支=3.09实测值3.332.电性参数:Hammett取代常数σ表示,或者用偶极矩,化学位移等表示lgk/k0=ρσK:取代化合物的反应速率常数或平衡常数k0:未取代化合物ρ:取决于特定的反应,与取代基无关σ:取代基的特征常数,与反应性质无关K-YC6H4-COOHδρ＝logKC6H4COOH计算某个取代基σ的常数，可将其取代在苯甲酸，从带取代基的苯甲酸Y-C6H4-COOH与不带取代的苯甲酸C6H5C

8、OOH的电离常数K求出。苯甲酸在于水中电离的ρ值定为1，这样就可计算各取代基的σ值。3立体参数:Taft立体参数Es,摩尔折射系数MRTaft:Es=logKY-CH2COOCH3－logKCH3COOCH3MR:MR=[(n2-1)／(n2+2)][Mw/d](cm3/mol)n:化合物的折光率Mw为相对分子质量d为密度4.生物