药物合成控制方法与策略

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1、第十章药物合成控制方法与策略药物合成的控制问题：在底物分子的特定位置上进行特定的反应，即在复杂分子的合成过程中，若分子中有两个或多个反应活性中心时，使反应试剂按预期的设想只进攻某一部位或官能团。使药物合成反应具有控制性的三种策略：一、选择性反应的利用；二、导向基的应用，包括活化基、钝化基、阻断基和保护基等导向基的应用；三、潜在官能团的应用。10.1选择性反应的利用反应的选择性（selectivity）——是指在某一给定条件下同一底物分子的不同位置或方向上都可能发生反应时生成几种不同产物的倾向性。选择性合成反应的类

2、型化学选择性区域选择性立体选择性合成反应选择性的影响因素：反应物或官能团特定的结构环境（构造、构型、构象环境）2.特定的反应试剂；3.特定的催化剂；4.特定的反应介质——反应的pH值5.特定的反应溶剂6.反应温度9.1.1化学选择性的利用化学选择性（chemoselectivity）——是指不使用保护或活化等策略，使分子中多个相同或不同官能团发生某一个反应的倾向性，也就是指反应试剂对不同官能团或处于不同结构环境下的相同官能团的选择性反应。（1）亲电加成化学选择性：烯键　＞　炔键（2）亲核加成化学选择性：烯键　＜　炔

3、键（3）氧化反应化学选择性：烯键　＞炔键（4）还原反应化学选择性：烯键　＜炔键10.1.1.1不同官能团的选择性1．烯键与炔键的选择性反应2．常见官能团的选择还原各种官能团被还原的活性次序为:次序官能团还原产物1RCOCl→RCHO2RNO2RNH23RC≡R’RCH=CHR’4RCHORCH2OH5RCH=CHR¹RCH2CH2R¹6RCOR¹RCHOHR¹7RCNRCH2NH289RCOOR¹RCH2OH10RCONHR¹RCH2NHR¹1112RCOOHRCH2OH利用官能团催化氢化的活性差异，可实现不同官能

4、团共存时的选择性还原。例如：化学选择性催化氢化不仅与催化剂相关，也与反应温度相关，一般说来，反应温度愈高化学选择性愈差。还原剂的化学选择性金属氢化物LiAlH4活性高，但选择性差，它可把醛、酮、羧酸衍生物还原成醇（或胺）。而NaBH4活性差一些，但选择性较高，尤其是对酰氯、醛、酮的还原较快，而对酯和硝基化合物几乎不起作用。例如：醛和酮的选择性还原:一般情况下醛基的活性比酮基高一些，在特定的条件下醛基可优先反应，而在另外一些情况下也可使酮基优先还原。例如：3．选择性酰化试剂的活性次序常见的酰化剂反应活性大小顺序如下：

5、RCOCl≌RCH=C=O>(RCO)2O>RCO2Ph>RCO2R¹>RCOOH>RCONHR¹当两种酰基共存于同一分子时，活性较高的酰基优先反应。若想让活性较低的酰基反应，需先把它转化为活性更高的酰基再进行反应。例如：由于羧酸衍生物的胺解比醇解容易，因此当分子中同时存在氨基和羟基时，酰化反应将优先发生在氨基上。例如，扑热息痛的合成就是利用这一化学选择性反应。10.1.1.2处于不同结构环境的相同官能团的选择性1.羟基的选择性反应伯醇羟基被氧化活性＞　酚羟基伯醇羟基被氧化活性＞　仲醇羟基1°OH＜2°OH的逆向选

6、择性氧化剂:Ph3C+BF4-同一种羟基（如均为仲醇羟基），也可以因其构造或空间环境的不同而发生化学选择性反应。例如：烯丙位羟基活性较高，在其他羟基存在下可被优先选择氧化。例如：酚羟基由于受芳环的影响使羟基氧的亲核性降低，故酚羟基的酰化一般比醇羟基困难，例如对羟基苯甲醇用乙酸酐/吡啶酰化时，酰化反应优先发生在醇羟基上。然而，若改用刘易斯酸（如BF3·Et2O）催化,则酰化反应发生在低活性的酚羟基上。此处化学选择性的改变是由于醇羟基比酚羟基更容易与刘易斯酸形成络合物（RO+→BF3-），致使醇羟基的酰化反应受阻，酰化

7、反应选择性发生在酚羟基上。2.羰基的选择还原羰基也会因其还原剂或化学环境的不同而发生选择性的还原反应。例如:饱和酮优先还原不饱和酮优先还原空阻小的酮优先还原3氨基的选择性酰化当脂肪胺和芳胺共存时，可通过调节溶液的pH来进行选择性单酰化。例如：10.1.1.2两个完全相同官能团的选择性1.选择性试剂的利用硫氢化钠（铵）、硫化物以及二氯化锡都是还原芳环上硝基的选择性还原剂，不仅像上例中有数目上的选择性，还有芳环位置上的区域选择性。例如：2.利用环酐合成对称和不对称的环酐作为酰化剂时，因其中一个酰基发生亲核反应后，另一个

8、酰基转化为活性较低的羧基(或羧酸盐)，因而可以利用环酐的单点酰化反应合成二元酸的不对称羧酸衍生物。丁二酸氢乙酯例1：由丁二酸合成丁二酸氢乙酯。例1：由合成例3：由合成化合物10.1.2区域选择性区域选择性（regioselectivity）——是指试剂对底物分子中两种不同部位的进攻，从而生成不同位置异构产物的选择情况，亦即使某个官能团化学环境中的某个特定位置