《抗精神失常药物》PPT课件

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1、第八章抗精神失常药物PaychotherapeuticDrugs绪论抗精神失常药物主要包括抗精神分裂药，抗抑郁药，抗焦虑药和抗燥狂药现代社会精神疾病发病率逐年上升药物治疗是精神疾病治疗中最有效的手段之一8.1抗精神分裂症药AntischizophrenicDrugs精神分裂症（Schizophrenia）是一种病因未明的严重精神疾病，主要症状为幻觉、妄想和思维障碍精神分裂症患者脑内多巴胺神经系统功能亢进，治疗药物多与阻断多巴胺受体有关抗精神分裂药物分为经典的抗精分药物和非经典抗精分药物两大类8.1抗精神分裂症药按照药物结构分类吩噻嗪类硫杂

2、蒽类丁酰苯类苯酰胺类二苯并二氮䓬类和苯并氮氧䓬类其他8.1.1吩噻嗪类Phenothiazines吩噻嗪类药物是最早的抗精神分裂药物。1940年代在发展抗组胺药物异丙嗪的过程中发现延长侧链分子产生安定活性异丙嗪PromethazineP191左氯丙嗪ChlorpromazineP191右吩噻嗪类抗精分药乙酰丙嗪AcetylpromazineP192表二以氯丙嗪活性为1，其活性<1乙酰化降低毒性三氟丙嗪TriflupromazineP192表三其活性4引入吸电子的三氟甲基提高了活性三氟甲基是常用的一元生物电子等排体，常有较好的活性吩噻嗪类抗

3、精分药奋乃静PrephenazineP192表四活性10引入哌嗪基明显提高了活性氟奋乃静FluprephenazineP192表五活性50引入哌嗪基和三氟甲基t1/2=1天吩噻嗪类抗精分药氟奋乃静庚酸酯fluprephenazineenanthateP192表六半衰期2周癸氟奋乃静FluprephenazinedecanoateP192表七半衰期4周吩噻嗪类的构效关系吩噻嗪类结构母核可以分为三个部分其中linker部分特异性要求最高，三环区特异性其次，碱取代区域特异性要求最低碱取代Linker三环区吩噻嗪类的构效关系三环区10N取代是活性必

4、须的此外只有2位可以有取代基，2取代可增强活性，活性与取代基拉电子性成正比2位取代含S用于止吐N和S用生物电子等排体替换得到其他药物吩噻嗪类三环区衍生药物10NN->>>C硫杂蒽类抗精分药（噻吨类）5SS->>>O;S->>>-CH=CH-;S->>>-CH2-CH2-抗抑郁药同时替换N，S->>>C，C抗焦虑药吩噻嗪类的构效关系linker区吩噻嗪母核与碱取代的N之间必须相隔3个C原子若链缩短则抗精分活性下降抗组胺活性提高linker区必须是直链结构，若引入支链，则产生抗组胺活性吩噻嗪类的构效关系碱取代部分窄的碱性取代对活性有利哌嗪环替代

5、脂肪胺活性提高羟乙基哌嗪环上可引入脂肪酸酯，得到超长效药物吩噻嗪类的构效关系结构专属性要求：linker区最高，3个C构成的直链结构不能动，三环区其次，碱取代区专属性最低，可以做很多结构改造氯丙嗪Chlorpromazine吩噻嗪母核容易发生氧化反应在金属粒子催化下可氧化成12种产物，溶液变成棕红色安瓿中充氮气保护溶液中加入抗氧化剂光毒性锥体外系反应P194下锥体外系反应ExtrapyramidalSymptoms,EPS锥体外系是调控与躯体运动相关信号的中枢传导通路锥体外系主要的神经递质是多巴胺和乙酰胆碱抗精分药物普遍具有锥体外系反应

6、的副作用急性肌张力障碍：局部肌肉群不自主持续强直静坐不能：无法静坐，反复走动原地踏步帕金森样症状：肌张力高，震颤，运动失调迟发运动障碍：不自主的有节律的刻板行为是否有显著的锥体外系反应是区分经典抗精分药和非经典抗精分药的判据氯丙嗪的光毒化反应8.1.2硫杂蒽类抗精分药Thioxanthenes应用生物电子等排体替换引入双键后有几何异构体问题顺式异构体活性更好——顺式异构体与多巴胺受体结合更有效氯普噻吨ChlorprothixeneP197上8.1.3丁酰苯类抗精分药Butyrophenones1958年在研究哌替啶类镇痛药过程中发现N引

7、入丁酰苯基取代后，产生抗精分活性氟哌啶醇最早用于临床，目前为处方量最大的抗精分药还具有抗燥狂活性作用迅速，但锥体外系反应强氟哌啶醇HaloperidolP198中丁酰苯类抗精分药INN通用名Bromoperidol溴哌利多Trifluperidol三氟哌多Timiperone替米哌隆Pipamperone匹泮哌隆R1-OH-OH-H-CONH2R2长效丁酰苯类抗精分药五氟利多PenfluridolP198上二半衰期两周氟司必林FluspirileneP198上三半衰期一周以对氟苯甲基替换掉酮羰基之后，药物的作用时间显著延长丁酰苯类构效关系活

8、性必须结构以对氟苯甲基取代延长作用时间三个C的linker环状叔胺结构对活性有利4位F取代8.1.4苯酰胺类抗精分药Benzamides对局麻药普鲁卡因酰胺结构改造，发现止吐药