《抗体工程药物》PPT课件

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1、第五章抗体工程药物抗体——机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白(主要由淋巴细胞所产生)，因其能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、治疗疾病作用。抗体类药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际药品市场上一大类新型诊断和治疗剂。一、抗体药物的发展历程第一代抗体药物动物多价抗血清。主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物第三代抗体药物1890年白喉抗毒素，多克隆抗体一

2、、抗体药物的发展历程第一代抗体药物第二代抗体药物利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。第三代抗体药物1.单克隆抗体-杂交瘤技术宣告诞生图1.治疗性抗体发展历程和事件2.应用抗体治疗淋巴瘤取得成功3.OKT3单抗被美国FDA批准上市4.单抗用于肿瘤治疗效果不佳5.抗内毒素单抗试用于治疗败血症性休克失败6.抗17-1A和ReoPro上市7.FDA批准21个治疗性单抗上市一、抗体药物的发展历程第一代抗体药物第二代抗体药物利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。第三代抗体药物基因工程抗体基因工程抗体概念将制备单克

3、隆抗体的细胞工程技术与生产重组分子的基因工程技术和蛋白质工程技术结合起来，对编码蛋白质的基因按不同需要进行加工改造和重新组装，转染适当的受体细胞后表达出抗体分子，这种经基因重组的抗体称为基因工程抗体，又称重组抗体。基因工程抗体优点①通过基因工程技术的改造，可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应；②基因工程抗体的分子量较小，可以部分降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位；③根据治疗的需要，制备新型抗体；④可以采用原核细胞、真核细胞和植物等多种表达形式，大量表达抗体分子，大大降低了生产成本。二、抗体

4、药物的应用进展目前正在进行开发和已经投入市场的抗体药物主要用途：器官移植排斥反应的逆转肿瘤免疫诊断肿瘤免疫显像肿瘤导向治疗哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤多功能抗体（双特异抗体、三特异抗体、抗体细胞因子融合蛋白、抗体酶等）（一）抗体诊断试剂1、血清学鉴定用的抗体类试剂鉴定病原菌的抗体试剂乙型肝炎病毒表面抗原的反向被动血凝诊断试剂妊娠诊断试剂抗ABO血型系统血清鉴定病原菌的抗体试剂（1）常用诊断血清的品种和用途①沙门氏菌属诊

5、断血清②志贺氏菌属诊断血清③病原性大肠埃希氏菌诊断血清（2）诊断血清的制备步骤①制备细菌抗原②免疫动物和制备抗体血清2、免疫标记技术用的抗体类试剂荧光抗体诊断试剂（1）荧光抗体的制备（2）免疫荧光测定方法免疫酶抗体诊断试剂（1）免疫酶染色法用抗体诊断试剂（2）酶免疫测定用抗体诊断试剂放射免疫用抗体诊断试剂酶免疫测定用抗体诊断试剂①HBsAg酶标诊断试剂②HBeAg酶标诊断试剂③HAVAg（甲型肝炎病毒抗原）酶标诊断试剂④测定HIV（人免疫缺陷病毒）抗原的酶标抗体诊断试剂⑤甲胎蛋白（AFP）酶标抗体诊断试剂⑥癌胚

6、抗原（CEA）的酶标抗体诊断试剂放射免疫用抗体诊断试剂放射免疫技术是将放射性核素分析的高度灵敏性与抗原抗体反应的特异性结合起来建立的检测技术。放射性核素标记抗体的方法：①氯胺-T法②Iodogen氏法抗原的测定有：①夹心法②间接法③竟争法常用标记抗体试剂①HBsAg放射性核素标记抗体诊断试剂②HBeAg放射性核素标记抗体诊断试剂③HAV抗原放射性核素标记抗体诊断试剂④AFP放射性核素标记抗体诊断试剂⑤CEA放射性核素标记抗体诊断试剂放射免疫显像定位技术将抗肿瘤单克隆抗体（Ab）与二乙基三胺五乙酸（DTPA）在体

7、外偶联成Ab-DTPA，再注入体内后，就能与体内组织相结合。由于抗体分子量大，需3d完成。3d后注入放射性核素In-113M（半衰期100m），因DTPA是重金属离子络合剂，所以In-113M可以结合到DTPA分子上，使肿瘤组织显像。这一过程在2小时内可完成。3、导向诊断药物放射免疫显像优点：①在体内确切肿瘤定位作用，准确性达90%，灵敏度达100%。②在体内可检出0.5cm大小的病灶，并可检出肺脑的转移灶。③小分子抗体易到达肿瘤部位，可显著提高N/NT值。④抗体在肿瘤部位可保留6-9日。⑤能观擦抗体在血中的半

8、衰期和可能出现的不良反应。建立预定位技术需解决3个问题：①抗体在肿瘤组织滞留要7d以上。②Ab-DTPA偶联物比较稳定；③内源性金属离子对DTPA的封闭作用要小。（二）抗体治疗药物以抗体为载体的导向治疗药物，还不成熟。1、放射性核素标记的抗体治疗药物抗体作为放射性核素的导向载体，标记操作简便用量小。放射性核素标记的抗体对肿瘤细胞杀伤较大。2、抗癌药物偶联的抗体药物常用的抗癌药物氨甲喋呤