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1、摘要： 在2012年，FDA一共批准上市39种新药，其中11种抗肿瘤药，有6种为小分子靶向药物；在2013年，FDA一共批准上市27种新药，有4种为小分子靶向药物，另外增加了索拉菲尼和瑞戈非尼的新适应症；在2014年，FDA一共批准上市41种新药，其中9种抗肿瘤药，有4种为小分子靶向药物。本文对15种小分子靶向药物作了简要论述。关键词：FDA、小分子靶向药物、新药正文：靶向药物（也称作靶向制剂）是指被赋予了靶向能力的药物或其制剂。其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部
2、形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。主要有小分子靶向药物和单克隆抗体两大类。由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体，称为单克隆抗体。通常采用杂交瘤技术来制备，杂交瘤抗体技术是在细胞融合技术的基础上，将具有分泌特异性抗体能力的致敏B细胞和具有无限繁殖能力的骨髓瘤细胞融合为B细胞杂交瘤。用具备这种特性的单个杂交瘤细胞培养成细胞群，可制备针对一种抗原表位的特异性抗体即单克隆抗体。小分子靶向药物通常是穿过细胞膜，作用于细胞内的靶点，干扰靶蛋白的酶活性，是信号传导抑制剂，它能
3、够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。下面将近三年FDA批准上市的小分子靶向药物一一进行说明。1.Bosutinib(Bosulif)博舒替尼：以ABL为靶点，在2012年获批，它是Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病。慢性粒细胞白血病是一种相对少见的恶性肿瘤，大约占所有癌症的0.3%，占成人白血病的20%，大约有90至95%的病人出现费城染色体，表达Bcr-Abl蛋白。2.Cabozantinib(Cometriq)卡博替尼：以FLT3,KIT,MET,RET,VEGFR2
4、为靶点，在2012年获批，是多靶点酪氨酸激酶（VEGFR-2、cMet）抑制剂，用于治疗转移性甲状腺髓样癌，不良反应为可能导致结肠严重出血和穿孔。3.Axitinib (Inlyta)阿昔替尼：以KIT,PDGFRβ,VEGFR1/2/3为靶点，在2012年获批，是多靶点激酶抑制剂，用于一线治疗失败的晚期肾癌。4.Ponatinib(Iclusig)帕纳替尼;以ABL,FGFR1-3,FLT3,VEGFR2为靶点，在2012年获批，是Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病。使用酪
5、氨酸激酶抑制剂治疗CML常导致耐药突变，帕纳替尼避开了T315I突变，使携带T315I突变患者有了治疗的药物。5.Regorafenib(Stivarga)瑞戈非尼：以KIT,PDGFRβ,RAF,RET,VEGFR1/2/3为靶点，在2012年获批，是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗转移性结肠直肠癌。瑞戈非尼带有黑框警告，可能有严重或致命性的肝毒性。该药在2013年获批可用于治疗胃肠道间质瘤。6.Tofacitinib(Xeljanz)托法替尼：以JAK3为靶点，在2012年获批，是JAK3抑制剂，用于治疗风湿性关节炎。辉瑞公司寄
6、予厚望的药物，它不同于以往治疗风湿性关节炎药物，而是作用于全新的细胞内信号转导通路靶点JAK，属于first-in-class药物。长期用药有心脏病、癌症、严重感染的风险。7.Sorafenib(Nexavar)索拉非尼(多吉美)：以VEGFR,PDGFR,KIT,RAF为靶点，该药第一次在2005年以用于治疗肾癌获批，之后再2007年获批用于肝癌的治疗，之后又在2013年获批用于甲状腺癌的治疗。8.Dabrafenib(Tafinlar)达拉非尼：以BRAF为靶点，在2013年获批用于治疗BRAFV600突变的黑素瘤。达拉非尼是F
7、DA继维罗非尼、易普利单抗后批准的第三个治疗转移性黑色素瘤的药物。它是一种BRAF抑制剂，对BRAFV600E、BRAFV600K、BRAFV600D的IC50分别为0.65nM、0.5nM、1.84nM，对野生型BRAF和CRAF的IC50分别为3.2nM、5.0nM。使用该药前需检测BRAFV600E突变，该药不用于BRAF野生型黑色素瘤。临床上主要用甲磺酸达拉非尼胶囊。9.Trametinib(Mekinist)曲美替尼：以MEK1,MEK2为靶点，在2013年获批。曲美替尼是GlaxoSmithKline开发的MEK抑制剂，
8、制剂采用DMSO溶剂合物。该药与达拉非尼同时获得FDA批准，用于治疗不可切除或已经转移的BRAFV600E或V600K基因突变型黑色素瘤，但不适用于之前已经接受BRAF抑制剂治疗的患者。临床上主要用其胶囊，即曲美替尼胶囊。10.Afa
