盐酸苯海索的合成

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1、盐酸苯海索的合成摘要目的：掌握无水反应的操作要点、Grignard试剂的制备及应用。方法：以苯乙酮为原料经Mannich反应、Grignard反应、水解制得盐酸苯海索。结果：目标化合物经TG/DTG综合热分析仪测定熔点为251.7℃；依法进行酸度检查pH=5.13；哌啶苯丙酮的限量检查依法测得吸光度为0.621，目标化合物经1H-NMR谱示结构正确，总收率为25.83%。结论：该方法可以合成盐酸苯海索，但收率较低，有待进一步优化。关键词：抗帕金森药；Grignard试剂；盐酸苯海索；合成0引言盐酸苯海索(安坦)为中枢神经系统抗帕金森病药（antiparkinsonian），可以

2、选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周神经系统作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。临床用于帕金森病、帕金森综合症的治疗，也可用于改善药物引起的锥体外系反应。1合成路线本次实验采用的合成方法是苯乙酮与多聚甲醛、哌啶盐酸盐经Mannich反应制得β-哌啶苯丙酮盐酸盐，再与环己基氯化镁发生格式反应，产物经水解得到盐酸苯海索[1]。合成路线见图1。2实验部分熔点采用WRS-2A型熔点测定仪测定；pH采用EUTECHpH510型台式酸度计测定；吸光度采用岛津UV2450型紫外分光光度计测定；1H-NMR谱采用BrukerAvance

3、-300型核磁共振仪测定。2.1哌啶盐酸盐的合成在附有搅拌器、恒压滴液漏斗、球形冷凝管（接HCl气体吸收装置）的250ml三颈瓶3/3中，用加料漏斗依次加入哌啶18ml（0.176mol）、乙醇（95%）30ml于250ml三颈瓶中，边搅拌边用恒压滴液漏斗缓慢（每秒2~4滴）滴加浓盐酸16ml（pH=2左右），反应1h，减压蒸馏出去乙醇和水，析出大量白色浑浊，蒸至白色糊状，停止蒸馏，冷却至室温，抽滤，滤饼与烘箱（60℃）干燥，产物为白色固体，共11.32g（0.093mol），产率52.87%。1.1β-哌啶苯丙酮盐酸盐的合成在附有温度计、搅拌器、球形冷凝管的250ml三颈瓶中

4、，用加料漏斗依次加入哌啶盐酸盐9.1g（0.0748mol）、多聚甲醛3.8g（0.1267mol）、浓盐酸0.25ml、苯乙酮8.82ml（0.0753mol）、乙醇（95%）18ml，加热回流（T=75℃）搅拌，溶液由白色变为澄明，反应1h，反应过程TLC检测（如图1、2、3），反应至多聚甲醛颗粒全部溶解后将反应液转移至50ml锥形瓶中，水浴冷却结晶，抽滤，滤饼乙醇（95%）10ml冲洗2次，测得洗出液pH=4。滤饼于烘箱（60℃）干燥，产物为白色固体，共9.56g（0.0377mol），产率50.08%。a--a--bbba--图1图2图3Rfa=2.4/2.5=0.96

5、Rfa=2.7/3.1=0.87Rfa=4.3/5.0=0.86Rfb=0.8/2.5=0.32Rfb=0.5/3.1=0.16Rfb=1.1/5.0=0.22（1-原料点2-套点3-反应液）展开剂=石油醚：乙酸乙酯=2：11.2环己基氯化镁的合成在附有搅拌器、恒压滴液漏斗、球形冷凝管（接CaCl2干燥管）的干燥三颈瓶中，用加料漏斗依次加入镁屑2.05g（0.0844mol）、无水乙醚15ml、碘1小粒，混合液（由氯代环己烷11.24ml与无水乙醚15ml混合）与恒压滴液漏斗中，先加入20~30滴，溶液为浅棕黄色，慢慢搅拌，颜色即刻褪去，此时开始慢慢滴加（每秒2~3滴）剩余混合

6、液,溶液呈灰白色浑浊，加热回流（T=35℃），反应至镁屑全部消失，冰水浴冷却。1.3盐酸苯海索的合成[1]3/3在冰水与冷却后，向反应瓶中边搅拌边加入β-哌啶苯丙酮盐酸盐9.56g（0.0377mol）分三次加入，加热回流（T=35℃），反应1.5h，冰水浴冷却至8℃，将反应物极缓慢地加入含稀盐酸（9%）44ml的烧杯中。冰水浴冷却至5℃以下，析出固体，抽滤，滤饼5ml水洗2次，测得洗出液pH=6，滤饼于烘箱（T=60℃）干燥，得浅黄色粗品，共6.53g，产率51.25%。总收率25.83%。1.1精制、鉴定、杂质检查在附有冷凝管的100ml圆底烧瓶中，用加料漏斗依次加入粗品、

7、活性碳0.15g（约为粗品的2%）、乙醇20ml，加热回流（T=90℃），趁热过滤，滤液于50ml锥形瓶中冷却析晶，抽滤，滤饼1ml乙醇洗2次，烘箱干燥（60℃），得微黄色固体，共3.07g，收率47.01%。用WRS-2A型熔点测定仪测定mp245.2℃。（文献[2]：mp258.5℃）取产物0.5g于100ml烧杯中，加蒸馏水50ml加热至80℃使之全部溶解[3]，用EUTECHpH510型台式酸度计测定pH=5.13。取产物0.1g于50ml烧杯中，盐酸（1mol/l）1ml，加热使之