9 2014-11-13-统计矩-PDF版

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1、统计矩原理，统计矩在药物剂型研究中的应用StatisticalMomentTheory，ApplicationofStatisticalMomentinPharmaceuticalDosageFormStudies药剂学系，周田彦82805937tianyanzhou@bjmu.edu.cn隔室模型的局限性•隔室划分具有相对性•药物动力学计算的不确定性–同一血药浓度数据，不同软件计算结果不一定完全相同。–隔室个数越多，数据越不典型，对PK计算影响越大–PK参数依赖于模型，模型选择不同，PK参数个数和大小也不同。•隔室模型中曲线拟合中的局限性–数据点，初值、取值范围等非房室模型分析(N

2、oncompartmentanalysis,NCA)•非房室模型以概率论和数理统计学的统计矩(Statisticalmoment)方法为理论基础，主要包括数学期望、方差等概念，反映了随机变量的数学特征。•NCA将进入体内的各个药物分子的体内转运看成一个随机过程，具有概率性，C-t曲线看成某种概率的统计曲线。•NCA不受经典隔室模型的限制，不需对药物设定专门的隔室，也不必考虑药物体内的隔室模型特征。•统计矩的公式推导非常复杂(已完成)，但公式的使用比经典隔室模型要简单得多。•Perl和Samuel在1969年首次用统计矩方法描述了胆固醇的药动学特征。概率统计相关基础1.随机变量•随机变

3、量是指在试验或观察的结果中能取得不同数值的量，它的取值因偶然因素而变化，但又遵从一定的统计学规律。•随机变量又可分为连续型和离散型，连续型随机变量可取得某一区间的任一数值；离散型随机变量仅可取得有限个或无限可数多个数值。2.原点矩（均值）对于随机变量x，概率密度函数f(x)，随机变量取值范围为(a，b)时，若是有限值，则：bu=xkf(x)dxk∫auk为随机变量x的k阶原点矩(k=0,1,2,3等)。•K=0，0阶原点矩•K=1，1阶原点矩•K=2，2阶原点矩2.原点矩（均值）bkf(x):概率密度函数u=xf(x)dx均值为u，方差为σ2k∫a•概率统计中“矩”的概念由力学中移植

4、而来，借以表征随机变量的某种分布特征。•当k=1时，u为一阶原点矩，常称数学期望，代表样本1总体的均值。正态概率密度函数中的参数u就是正态变量的数学期望（均值）。•随机变量x的k次幂的数学期望叫做随机变量x的k阶原点矩u，u是指xk的理论平均值。kk3.中心矩（方差）随机变量x的离差（即x-u）的k次幂的数学期望叫做随机变量x的k阶中心矩V(k=1,2,3等)。kbkv=(x−µ)f(x)dxk∫aV是指(x-u)k的理论平均值，若k=2，V为二阶中k2心矩，常称为方差，记为σ2，σ为标准差。4.药动学中统计矩的理论依据•药物进入体内后，具有相同结构的各个药物分子的体内过程（ADME

5、）是随机过程，药物的体内过程可以看成由若干个别药物分子随机事件的总和。•药物的体内过程因具有明显随机性而具有概率性，可以用概率分布函数来描述。•各个药物分子在体内滞留时间的长短属于随机变量，药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄可以看成这种随机变量的总体效应，因此，血药-浓度曲线是某种概率统计曲线。第一节零阶矩、一阶矩与二阶矩ZeroMoment，FirstMomentandSecondMoment1.零阶矩AUC(Zeromoment)不论何种途径给药，给药后的经时过程可以看成随机分布曲线，其药物浓度—时间曲线下的面积(AreaUndertheCurve，AUC)(时间从零到无限大)定

6、义为药时曲线的零阶矩。∞AUC=∫Cdt0零阶矩AUC和给药剂量成正比，是一个反映量的函数t*C*梯形法AUC=∫Cdt+0knCi+Ci−1AUC0-t*=∑(ti−ti−1)2i=1C*AUC0−∞=AUC0−t*+KFX0AUC与PK参数中最常见的关系:AUC=KV梯形法C优点：计算简单，适用广泛梯形法的缺点：①假设两点之间直线连接。②如果曲线弯曲严重，则估计偏差严重，出现面积低估或高估的情况。t对数梯形法按指数下降的曲线，两个连续时间点的浓度间的关系为：C=C⋅e−ki⋅∆tiK=−lnCi/Ci−1ii−1i∆tiC−lnCi/Ci−1Ki=Ci-1ti-ti−1Citi-

7、1tti对数梯形法两个连续时间点间的面积等于从ti-1到∞的总AUC与从ti到∞的总AUC之差：C∆AUC=Ci−1−Ci=Ci−1−CiKi−lnCi/Ci−1ti−ti−1Ci-1Cin(Ci−Ci−1)(ti−ti−1)ti-1titAUC0-t*=∑Ci=1lniCi−1对数梯形法优点：对单指数下降曲线准确缺点：①应用范围小，实际表现和理论上的优势相比不明显C②在峰值附近和多指数快速下降段会导致很大误差Ci-1以下两种情况不适于对数