细胞粘附分子CD146在早期妊娠和先兆子痫中的表达和功能

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1、分类号Q93密级UDC579编号中国科学院研究生院博士学位论文细胞粘附分子CD146在早期妊娠和先兆子痫中的表达和功能刘琴指导教师阎锡蕴博士导师研究员中科院生物物理研究所申请学位级别博士学位学科专业名称微生物论文提交日期2004年4月5日论文答辩日期2004年4月12日培养单位中国科学院微生物研究所学位授予单位中国科学院研究生院答辩委员会主席刘以训研究员摘要摘要自然流产和不孕症是严重危害人类生育的常见疾病。尽管其发病机理至今仍不太清楚，但研究表明滋养层细胞侵入，自身免疫反应和粘附分子的表达异常可能是其发病的关键因素。本文以细胞粘附分子CD1

2、46为重点研究对象，以CD146特异性抗体为主要研究工具，探讨了从小鼠到人，CD146分子在早期妊娠和相关妊娠疾病中的作用。我们发现CD146分子选择性地表达在妊娠期的小鼠子宫内膜，而不表达于非妊娠期子宫内膜。而且CD146分子在妊娠不同阶段呈现出动态表达，特别是在第4天植入窗口期的植入位点和侵入性的次级滋养层细胞上，提示了CD146在胚胎植入和胎盘形成中的重要作用。在细胞水平，CD146单克隆抗体AA98能阻断胚泡在子宫上皮细胞上的植入，抑制次级滋养层细胞的迁移和金属蛋白酶9和2的分泌。动物实验表明，对妊娠第3天的小鼠子宫角注射抗体AA9

3、8显著减少胚胎植入数目，而注射同型正常小鼠IgG的对照侧子宫角胚胎植入未受影响。进一步的机理研究表明，这和子宫内发生过量的细胞凋亡密切相关。凋亡主要发生在脱落的子宫上皮细胞和蜕膜中。相关的蜕膜血管生成也显著减少。这部分研究揭示了CD146是接受状态子宫内膜的标志分子，在胚胎植入，蜕膜反应和滋养层细胞侵入中发挥了重要作用，为计划生育研究和不孕症、自然流产的治疗提供了新的策略。CD146在小鼠妊娠中的功能促使我们进一步研究CD146是否也在人的妊娠中起重要作用，在妊娠疾病先兆子痫中CD146是否像其它内皮细胞粘附分子一样在中间滋养层细胞上的表达

4、降低。我们以抗体AA98为手段用免疫组化分析了从正常孕妇和先兆子痫病人获取的42例胎盘。结果显示在正常胎盘中，CD146主要表达于最有侵入性和迁移性的中间滋养层细胞，而不表达于非侵入性的细胞滋养层细胞和合体滋养层细胞。然而在先兆子痫中，虽然CD146仍在血管上表达，但是不再表达于中间滋养层细胞。同时，我们检测了另一个血管内皮粘附分子CD31，发现它在正常胎盘和先兆子痫胎盘中所有的滋养层细胞上都不表达。本研究比较了CD146在正常胎盘和先兆子痫胎盘中的不同表达，首次发现了CD146在先兆子痫的中间滋养层细胞上表达异常的现象，提示CD146在滋

5、养层细胞的侵入中起重要作用。关键词：细胞粘附分子CD146，胚胎植入，细胞凋亡，滋养层细胞侵入，先兆子痫1细胞粘附分子CD146在早期妊娠和先兆子痫中的表达和功能AbstractQinLiu(Microbiology)DirectedbyProfessorXiyunYanRecurrentmiscarriageandinfertilityseriouslyimpairhumanfecundity.However,theunderlyingmolecularmechanismsremainelusive.Here,weinvestigatet

6、heeffectofanadhesionmoleculeCD146inearlypregnancyusingananti-CD146monoclonalantibody(mAb)AA98.WeobservedaspecificanddynamicpatternofCD146expressionduringthestagesofpregnancy,especiallyattheimplantationsiteandininvasivesecondarygianttrophoblasts,implyinganimportantroleofCD1

7、46inthekeyeventsofimplantationandplacentation.OurinvitrostudiesshowedthatthemAbAA98blockedtheimplantationofblastocyststotheuterineepithelialmonolayer,andinhibitedtheoutgrowthofsecondarygianttrophoblastsandtheirsecretionofMMP2andMMP9.AnimalexperimentsrevealedthatmAbAA98appl

8、iedinmiceonDay3ofpregnancyfunctionallyreducedthenumberofimplantedembryo.Thiscorrelateswit