大承气微丸的临床前研究

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1、大承气微丸的临床前研究摘要微丸剂型在中药制剂中的应用已经得到了广泛研究，对提升中药制剂水平，实现中药制剂现代化也有重要意义。根据大承气汤的处方组成和有效成分的特点，本课题拟采用现代药物新剂型新技术，将传统的大承气汤剂改为快速溶散的大承气微丸制剂，从而方便患者用药，使药物达到速崩速释效果，真正提高传统中药制剂的现代化水平。关键词微丸大承气汤研究1立项依据与研究内容微丸剂又称小丸剂。是一种直径在0.5-1.5mm范围内的球形或类球形制剂。随着近现代药剂学的发展，人们发现微丸制剂与其他制剂相比，自身有许多优点，如一个剂量由多个分散单元组

2、成，口服后可大面积、均匀地分散在胃肠道，提高药物的生物利用度；在胃肠道的转运不受胃排空的影响，吸收重现性好；不同释药速率小丸的组合，容易实现预期的释药速率，达到理想的血药浓度；缓、控释微丸比单元的缓、控释给药系统具有更高的安全性。可避免药物突释带来的危害，具有改良的灵活性，可进一步装囊、压制成片剂或包裹特定的衣膜等。因此，目前，微丸剂型在中药制剂中的应用已经得到了广泛研究，对提升中药制剂水平，实现中药制剂现代化也有重要意义。大承气汤出自张仲景《伤寒论》，是治疗阳明腑实证的主要方剂。方中以大黄苦寒通便泻热去实为君，辅以芒硝咸寒软坚、

3、润燥通便为臣，两药推润相济，泻下力猛，更以枳实、厚朴行气导滞为佐使，助硝黄推荡积滞。该方配伍精当，药简效宏，通便泻热与行气并用，使泻下之力更加峻猛，以其具有攻下燥结便秘，荡涤胃肠实热之功，而主治热结胃肠、腑气不通，症见大便秘结，腹满胀痛，手足汗出，甚或日晡潮热，神昏谵语，发狂，苔黄脉实等。从现在的观点看，大承气汤证，一方面是因热灼津液，肠液枯竭，大便燥结引起的肠梗阻，或不完全性肠梗阻；另一方面是因热引发的机体水液，电解质紊乱及血容量减少[1]。现代临床及试验性研究证实大承气汤在促进胃肠运动、抗菌、抗内毒素因子分泌、保护组织器官功能

4、、调节机体免疫等方面均有重要的药理作用，并在外科临床中得到了较广泛的应用，取得了较好的临床效果[2]大承气制剂种类并不多，目前只有大承气汤剂和大承气颗粒剂，而大承气颗粒剂近几年才发展起来的。大承气颗粒新药研制是国家中医药管理局“九五”重点攻关课题，以天津市中西医结合急腹症研究所为牵头单位，联合广州中医药大学、天津医科大学药学系在深入研究该方剂科学内涵的基础上，充分借鉴中医药传统理论，最大限度地采用现代制药学的新技术、新方法，研制优质高效复方中药—大承气颗粒[3]随着速释制剂的迅速发展，微丸载药量大、外形美观、流动性好、释药稳定等优

5、点越来越引起人们的普遍重视。根据大承气汤的处方组成和有效成分的特点，本课题拟采用现代药物新剂型新技术，将传统的大承气汤剂改为快速溶散的大承气微丸制剂，从而方便患者用药，使药物达到速崩速释效果，真正提高传统中药制剂的现代化水平。2国内外研究现状与发展趋势我国很早就有微丸制剂，在中药制剂中，如“六神丸”“喉炎丸”“牛黄消炎丸”等制剂均具有微丸的基本特征。目前，许多胶囊剂如Theo-24(茶碱)、“康泰克”等都是微丸制剂，一些普通制剂也在逐步采用微丸制剂技术，如“伤风感冒胶囊”等。国内外用于制备微丸的药物主要是膏状物或无定形粉末，所含成

6、分复杂，吸湿性强，口感较差，不易保存，运输。微丸的成型易于控制，生产设备简单，容易适应中药产品的工业生产，符合中药现代化的发展要求，微丸的前景非常乐观[4]。⑴中药微丸制剂的研究现状微丸的种类主要包括：速释微丸，缓释或延释微丸。微丸可以压制成片，还可以把速释微丸与缓释微丸共同装载于胶囊中制成控释胶囊剂来取得理想的给药效果[5]。根据缓控释微丸组成结构及释药机制的不同，缓释或延释微丸又包括：骨架型、肠溶衣型、不溶衣型微丸。①速释微丸药物一般制剂辅料（微晶纤维素、淀粉蔗糖）制成的具有较快释药速度的微丸，一般情况，30min溶出度不得低

7、于70%，处方中常加入一定量的崩解剂以保证药物快速崩解和药物溶出。陈庆华等[6]将硝苯地平与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制成固体分散体，再经滚圆法制成硝苯地平微丸。实验研究也证明了该微丸与国内普通片剂相比体外溶出度明显提高，体内起效快，生物利用度有明显改善。②骨架型微丸架型微丸一般由药物、阻滞剂和致孔剂组成。阻滞剂可分为亲水性凝胶类、水不溶性高分子聚合物和蜡质脂肪类。亲水性凝胶骨架微丸与水形成黏稠的凝胶层’，药物通过该凝胶层扩散释放，其释药机制主要是骨架溶蚀和药物扩散；用蜡质或水不溶性高分子聚合物为骨架的微丸，先被胃肠液溶蚀，分散成小

8、的颗粒，然后再释放出药物，其释药机制主要是溶蚀一分散一溶出过程。影响释药速率的主要因素是微丸的孔隙率和药物自身的物化性质，故常在骨架材料中加入一些致孔剂，旨在增加微丸内部孔隙率以调节药物释放速率。随着辅料种类的不断丰富和发展，一些新型辅料也用于骨架