肠道L细胞的研究进展

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1、万方数据主堡蕉星痘苤查垫!!生!旦筮堡鲞箜!塑鱼!也』望i尘堂!丛塑i坐，』!些型垫!!：∑坐：堡，塑!：!肠道L细胞的研究进展朱嘉瑜武晓泓L细胞作为肠道内分泌细胞的一种，零散分布于胃肠道，分泌胰高血糖素样肽-1(GLP．1)、胰高血糖素样肽．2(GLP-2)、多肽YY(PYY)等多种重要的肽类激素，可以促进胰岛素分泌、控制食欲，有利于控制血糖和体质量。近年研究显示，2型糖尿病患者存在GLP．1分泌受损，以GLP一1为基础的药物已应用于2型糖尿病的临床治疗。本文着重介绍有关L细胞的研究进展。一、L细胞的来源、形态学特征和分布规律研究显示，包括肠道内分泌细胞在内的四种肠道上皮细胞均由

2、小肠隐窝内的多潜能干细胞分化而来[1]。一些生理和药理物质(福斯高林、伊屋诺霉素等)均可刺激隐窝细胞分泌GLP-1和PYY，提示L细胞来源于肠道隐窝细胞‘2J。人L细胞分布在整个肠道，数量从小肠近端向大肠远端逐渐增加。疾病状态下，L细胞的形态、分化过程和分布规律有何变化尚待研究。二、L细胞的分泌功能1．GLP．1：L细胞主要释放GLP一1。GLP一1能够刺激胰岛B细胞分泌胰岛素并且抑制O／．细胞分泌胰高血糖素，具有良好的降低餐后血糖的作用。并且其作用呈血糖依赖性，当葡萄糖浓度低于正常时就不刺激胰岛素分泌，从而防止低血糖的发生旧J。GLP一1可促进B细胞的增殖和再生，防止p细胞凋亡。

3、此外，GLP．1既可抑制胃泌素诱导的酸分泌又可抑制食物诱导的胃排空和胰腺分泌。GLP一1还有调节食欲和食物吸收的功能，以控制体重。2．GLP．2、PYY、胃泌酸调节素：L细胞还可分泌GLP-2、PYY、胃泌酸调节素等重要的肽类激素。GLP-2可促进肠道上皮细胞的再生和修复，可调节黏膜的完整性、通透性和对营养的吸收功能M一。PYY和胃泌酸调节素可以减少啮齿类动物和人的DOI：10．3760／ema．j．issn．1674-5809．2012．01．014基金项目：国家自然科学基金资助项目(30971404／C140406、81070621／140704)作者单位：210029南京医科

4、大学第一附属医院内分泌科通信作者：武晓泓，Email：drxhwu@njmu．edu．cn．综述．食物摄人量∞o。三、L细胞的研究模型1．原代培养的肠道内分泌细胞：是肠道激素体外实验常用工具。胚胎大鼠肠细胞(FRIC)对多种信号转导通路和细胞外调节因子应答，分泌GLP一1，但没有葡萄糖反应性，这可能与胚胎期L细胞尚未表达成年期葡萄糖感受装置有关MJ。也有尝试将成年小鼠的小肠细胞混合培养作为肠道激素体外试验研究的替代工具。但是由于它是一种异质性、不均匀的混杂细胞群，限制了深入研究。有实验室运用反流离心淘洗技术获得成年犬L细胞，细胞群更加均一，但该技术成本较高，使用受到限制。2．细胞系

5、：(1)GLUTag：来源于转基因小鼠(在胰高血糖素原启动子控制下表达SV40大T抗原)的结肠内分泌肿瘤，高度表达胰高血糖素原基因，可加工转变为多种衍生肽，包括GLP一1。71。GLUTag细胞对多种生理性刺激物具有反应，经胞内蛋白激酶A(PKA)或蛋白激酶C(PKC)途径刺激GLP一1的分泌，可作为研究GLP一1释放的可靠模型。不过，由于它并不显示L细胞的极性(细胞尖端突向肠腔)，其结果很难外推至天然L细胞。(2)STC一1：是一种内分泌肿瘤细胞系，来源于小鼠小肠的内分泌肿瘤，可分泌多种肠道激素，包括GLP．1、葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽(GIP)、肠促胰酶肽(CCK)及肠促胰液

6、素等∽1。目前，STC一1细胞系已被用作研究这些激素分泌的模型。(3)NCI—H716：是一种来源于人的GLP．1分泌细胞系，来源于低分化的盲肠腺癌，具有内分泌特性，包括嗜铬粒蛋白和胰高血糖素原的表达。它还表达多种神经激素(包括胃泌素、5一羟色胺、生长抑素)的受体。NCI．H716在脂肪酸、糖调节蛋白(GRP)、胆碱能激动剂、PKA和PKC活化剂的刺激下分泌GLP．1。但不同的是，在NCI—H716中，刺激GLP—1分泌的活化剂不能调节胰高血糖素原基因的表达。如PKA能上调动物模型中胰高血糖素原基因的表达，却不能改变其在NCI．H716中的水平归J。这种胰高血糖素原基因表达调控的异

7、常使得NCI—万方数据H716细胞系作为人L细胞研究模型的可靠性仍有待证实。3．荧光标记L细胞的转基因小鼠：最近，Reimann等¨钊运用转基因技术，把黄色荧光蛋白venus的序列插入胰高血糖素原的编码区，获得黄色荧光标记的表达胰高血糖素原细胞的转基因小鼠。其中在肠道分离出的荧光标记细胞表达胰高血糖素原、GLP-1和PYY，提示为L细胞。通过电生理学、荧光钙成像及表达分析等方法证实L细胞具有电可兴奋性和营养物质的直接反应性，与先前在GLUTag细胞系中获得的研究结果相