胰岛素类似物的设计

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1、胰岛素类似物：设计和临床应用Time0600100014001800220002000600800600400200Insulinsecretion(pmol/min)NormalsubjectsType2diabetes胰岛素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌

2、相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000020406080时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L2型糖尿病的病理生理:餐时胰岛素分泌缺陷FPG<8mmol/LFPG<12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG>18mmol/L正常人平均胰岛素(nmol/L)0.20240时间(分钟)CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:1772型糖尿

3、病患者0.401.000.800.600–300306090120150180210fmol/L–60060120180240300葡萄糖摄入后时间（分钟）603045血浆胰高糖素–60060120180240300血浆胰岛素01202402型糖尿病患者正常人早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖Pmol/L–600601201802403008内源性葡萄糖生成412–60060120180240300葡萄糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖正常人2型糖尿病患者早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖DECODE

4、:在未诊断糖尿病的人群中空腹及餐后血糖与总体死亡危险度的关系DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617经年龄，中心，性别，胆固醇，BMI，收缩压，吸烟等因素校正空腹血糖(mmol/L)1.01.52.02.5<6.16.1-7.07.1-7.77.8相对危险度<7.87.8-11.011.1餐后2h血糖(mmol/L)2型糖尿病胰岛素生理性治疗方案恢复胰岛素早期分泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式目前临床使用的2型糖尿病胰岛素治疗方案每天注射一次中效胰岛素每天注射二次预混

5、胰岛素三餐前注射短效胰岛素＋睡前NPH胰岛素泵西欧国家胰岛素注射方案变化趋势1310895850473814161722142021242456321994199720002002OneTowThreeFourFiveSix+Source:RoperStarch2002常规人胰岛素应用的局限性吸收较慢起效慢及作用时间长餐后高血糖注射时间不方便低血糖危险增加低血糖—影响胰岛素治疗的主要问题DCCT证实在不增加低血糖风险的情况下，对血糖进行良好控制是非常困难的有30%以上的1型糖尿病患者曾经历过需第三者帮助的

6、严重夜间低血糖DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271–286.Wardetal.NZMedJ1990;103:339-341.超过3/4的患者无法在餐前30分钟注射胰岛素13%23%64%30min15-30min<15minOvermannH,HeinemannL.Injection-mealinterval:recommendationsofdiabetologistsandhowpatientshandleit.DiabetesResClinPrac1999;4

7、3:137-142.诺和锐TM商品名：诺和锐TM通用名:门冬胰岛素注射液活性成份:生物合成的人胰岛素类似物（insulinaspart）由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysP

8、ro-Asp诺和锐TM诺和锐TM人胰岛素诺和锐六聚体单聚体诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比:诺和锐中性可溶性人胰岛素起效时间10-20分钟30分钟达峰时间40分钟1-3小时作用持续时间3-5小时8小时RegularinsulinFast-actinginsulinanalogPlasmaglucose(mmol/l)Plasmainsulin(pmol/l)PlasmaC-peptide(mmol/l)4161006000.5