肠癌表达的临床意义及作用机制

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1、肠癌B7-H1表达的临床意义及作用机制研究背景肿瘤微环境A.还原论者认为肿瘤是由一群单纯的肿瘤细胞聚集而成的B.肿瘤是由肿瘤细胞和肿瘤基质构成的，肿瘤基质主要包括成纤维细胞、各种免疫细胞和新生血管上皮细胞等细胞类型。Tc1Th1M1M2Th17/Tc17Th2/Tc2Treg/AnergicMyeloid-DerivedSuppressorCells(MDSC)Tc1Th1M1M2Th17/Tc17Th2/Tc2Treg/AnergicTreg/AnergicMyeloid-DerivedSuppressorCells(MD

2、SC)肿瘤浸润免疫细胞几乎囊括了宿主免疫系统的所有成分：T淋巴细胞，B淋巴细胞，巨噬细胞，树突状细胞，肥大细胞等，形成一个肿瘤局部微环境下的免疫系统。其中的淋巴细胞成分被定义为肿瘤浸润性淋巴细胞（Tumorinfiltratinglymphocytes，TIL）,巨噬细胞被定义为肿瘤相关性巨噬细胞（Tumorassociatedmacrophagel，TAM）。肿瘤微环境和免疫细胞协同刺激分子和协同刺激信号双信号B7/CD28超家族TNF/TNFR超家族协同刺激分子及其受体介导的信号途径在T细胞的活化和行使功能过程中发挥重要

3、作用，正成为对临床疾病进行免疫干预最有希望的手段之一。人B7-H1基因定位于9p24。属于免疫球蛋白超家族。其开放阅读框编码290个氨基酸由胞外IgV、IgC结构域、疏水性跨膜结构域、及胞内区组成。胞外段与B7-1、B7-2具有较高的同源性，分别达到20％、15％。B7-H1蛋白广泛表达于APCs，活化T、B细胞，巨噬细胞及一些非淋巴样组织。B7-H1通过与T细胞上的受体PD-1结合，负性调控免疫应答。B7-H1分子概况B7-H1分子概况研究内容1、分析人结直肠癌中B7-H1分子表达及T细胞的浸润情况2、探讨B7-H1信号对

4、肿瘤浸润T细胞的作用机制结直肠癌的发展过程第一部分人结直肠癌中B7-H1分子的表达及T细胞的浸润情况实验方法肠癌标本的收集及资料统计（收集结直肠癌标本112例）免疫组化检测B7-H1的表达、CD3+T细胞及CD8+T细胞的浸润情况结合患者临床病理参数进行相关性分析和生存分析标本来源标本取自2003年1月至2003年12月在苏州大学附属第四医院接受结肠直肠癌切除手术的112名患者的组织蜡块，收集患者的病理资料。所有病例经HE染色读片、病理诊断确认为结肠癌或直肠癌。患者年龄29-85岁，中位年龄62岁，所有患者术前均未接受放疗或

5、化疗。同时选取10例癌旁正常组织作为正常对照。采用已确认B7-H1免疫组化染色阳性的乳腺浸润性导管癌组织作为阳性对照组织，采用扁桃体组织作为CD3抗体和CD8抗体免疫组化染色的阳性对照组织。CDBAA.肠癌组织高度表达B7-H1;B.肠癌组织低度表达B7-H1;C.正常组织不表达B7-H1;D.阴性对照一、B7-H1分子在结直肠癌及正常组织中的表达实验结果肠癌组织中B7-H1分子的表达水平显著高于临近正常切端组织。（P<0.001）二、B7-H1在肠癌的表达情况和肠癌患者临床病理因素的相关性三、B7-H1的表达与患者预后的关

6、系肠癌组织中B7-H1分子的表达水平与患者的临床预后显著相关，且B7-H1高表达的患者生存率显著低于低表达的患者。（P<0.05）四、CD3+T细胞、CD8+T细胞在肠癌组织的浸润与患者预后的关系BAA.肠癌组织中CD3+T细胞的浸润B.肠癌组织中CD8+T细胞的浸润CD3+T细胞在肠癌组织浸润程度和肠癌患者的总体生存率密切相关，CD3+T细胞浸润高的患者其生存率较CD3+T细胞浸润低的患者升高（P<0.01）。五、肠癌CD3+T、CD8+T细胞的浸润情况和患者临床参数的相关性六、肠癌CD3+T、CD8+T细胞的浸润程度与B

7、7-H1分子表达水平的相关性第一部分小结1、B7-H1分子在肠癌组织中的表达显著高于正常组织，并且与肿瘤部位和Duke’s分期显著相关；2、生存分析显示，肠癌患者的预后与B7-H1分子的表达水平呈负相关，与CD3+T细胞的浸润程度呈正相关，而与CD8+T细胞的浸润程度无显著相关性；3、B7-H1分子的表达水平与CD3+T细胞的浸润程度呈负相关；第二部分B7-H1信号对肿瘤浸润T细胞及其亚群的影响实验方法分析肿瘤患者外周血和组织中的T细胞亚群,及组织中Tregs与B7-H1的相关性构建SW480/B7-H1+/-细胞，并与外周

8、血CD4+T细胞共培养检测刺激前后调节性T细胞（Tregs）的功能改变一、肿瘤患者外周血和组织中的T细胞亚群肿瘤患者外周血中T细胞总数比例较健康人变化不大，肿瘤组织中浸润的T细胞有所下降，但仍占浸润淋巴细胞总数的67.1，表明T细胞依然是抗肿瘤免疫应答的主要效应细胞。而无论在肿瘤患者外周还