药物设计的基本概念和理论基础x

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1、西北师范大学生命科学学院主讲人：张会第二章药物设计的基本概念和理论基础回顾上节课内容绪论计算机在药学相关学科中的应用计算机辅助药物设计的意义计算机辅助药物设计的特征本课程内容2.1药物的化学结构2.2药物发现的途径与过程2.3先导化合物发现的主要途径2.4先导化合物结构优化2.5药物潜伏化2.1药物的化学结构键能键长键角药物化学结构2.2药物发现的途径与过程新药指新剂型和新配方之外的，在结构上，作用性质上、或治疗学上具有新颖性的新化学实体（newchemicalentities,NCEs）。有效性安

2、全性可控性111111111111新药研究的基本过程新药发现药物开发药物应用新药发现药物筛选药物分子设计药物分子获得临床前研究普通药理学研究药代动力学研究药效动力学研究毒理学研究临床研究与应用I期临床研究II期临床研究III期临床研究不良反应监测新药发现---药物偶然发现与随机筛选偶然发现——早期药物筛选——现在的药物发现随机筛选（普筛）——在各种来源的化学实体中做各种所需的生物活性的广泛筛选或一药多筛，其筛中率是非常低的。定向筛选——先导化合物优化的药理测试。筛选模型——整体水平、组织器官水平、细

3、胞水平、分子水平，它主要分为体内（invivo）和体外（invitro）。体内模型——采用动物病理模型试验，用于药物新药开发。体外模型——分子、亚细胞、细胞和离体器官等层次，用于药物发现新药发现---天然有效成分作为先导化合物动物、植物、微生物和海洋生物在进化过程中形成了化学结构丰富多样的物质，以利于自身生存和繁殖。动物和人体内源性生物活性物质、神经递质和激素等都是微量、强效的活性成分，是很好的先导化合物。新药发现---已有药物作为先导化合物以原有的药物为基础，改造发展为另一类新药。途径——增强药效

4、、减少副作用、利用毒副作用、利用药物在体内代谢的活性代谢物等来设计新药。新药发现---以药物合成中间体为先导化合物在化学合成或生物合成药物时，往往使用一些中间体片段，这些中间体的化学结构与药物的基本结构有时具有相关性，或者药效基团基本相似，这时合成中间体可以作为先导化合物，进而发展成为与原合成药物性质相似或更优良的药物。新药发现---组合化学方法产生先导化合物组合化学（combinatorialchemistry）是利用组合论的思想和理论，将构建块通过化学合成、生物合成等手段，平行或交叉地，系统地、

5、反复地共价链接，产生分子多样性的大量化合物群体，不需确认单一化合物的结构而建立有序排列的组合化学库。优势——可以高效率地对大批（十万个甚至十亿个）结构差异性悬殊、性能特异的化合物做同步合成，并配以群集筛选和高通量筛选技术，对以化合物库形成存在的化合物同步地在做大规模、快速地、高灵敏度地自动筛选，寻找具有生物活性的先导化合物。合理药物设计——基于结构的药物设计、基于性质的药物设计和基于机理的药物设计的综合。合理药物设计——基于疾病过程的分子病理生理学的理解，根据靶点的分子结构，并参考效应子的化学结构特

6、征设计出对该病有治疗作用的药物分子，同时从药物结构出发，设计出药效学和药动力学性质良好、选择性作用于靶点的药物，从而引导药物走向合理化。优势——合理性、缩短周期新药发现---合理药物设计配体——内源性活性物质或外源性小分子药物作用于机体内的靶点，从而引发生物活性。靶点——即受体，酶、核酸、细胞膜、脂蛋白、离子通道、抗原、多糖、运输载体等19蛋白激酶的结构N-端α-C螺旋HingeC-端A-loop活性构象N-端α-C螺旋HingeA-loopC-端非活性构象ATP结合位点变构位点Thankyou